最近，中南大學(xué)湘雅醫院曹勵之教授、第三軍醫大學(xué)蔣建新教授和廣州醫科大學(xué)附屬第三醫院唐道林教授的聯(lián)合團隊揭示了敗血癥背后的重要免疫代謝學(xué)機理。他們發(fā)現，巨噬細胞的糖代謝模式原來(lái)對敗血癥中的炎癥反應具有重要的調控作用。這一成果發(fā)表于近期的Nature子刊《NatureCommunications》上。
盡管使用了各式的現代醫學(xué)防護手段，敗血癥仍是重癥監護病房中最常見(jiàn)的致死原因之一。導致敗血癥發(fā)生的通常為革蘭氏陰性菌，后者侵入血液循環(huán)中生長(cháng)繁殖引起的急性全身性感染。這些細菌分泌的脂多糖（LPS）可激活巨噬細胞中的NLRP3和AIM2等炎癥小體，其下游信號通路可激發(fā)Caspase-1酶的活性，以及TNF、IL-1β、HMGB1等炎癥因子的釋放，從而產(chǎn)生的系統性炎癥反應，進(jìn)一步加重敗血癥的病情，帶來(lái)生命危險。
由此可見(jiàn)，削弱上述炎癥反應可能是應對敗血癥的有效途徑。影響炎癥反應的信號通路有很多，因此也提供了眾多的潛在治療靶點(diǎn)，其中就包括免疫細胞所采取的代謝途徑。而這正是近年來(lái)興起的免疫代謝學(xué)（immunometabolism）的主要關(guān)注點(diǎn)，即免疫與代謝在生理及疾病中的相互影響。
我們可以從糖代謝的角度看待上述炎癥反應及敗血癥。首先，LPS會(huì )影響巨噬細胞的糖代謝模式，通過(guò)在細胞中引起Warburg效應，促使糖酵解產(chǎn)物向乳酸的轉化，而乳酸可通過(guò)NFKB信號通路等途徑增加巨噬細胞對IL-1β、HMGB1等炎癥因子的釋放。另一方面，血液中乳酸水平的異常升高被認為是敗血癥所導致器官衰竭的重要生物指標。
在這一研究中，乳酸與炎癥反應和敗血癥之間的聯(lián)系被進(jìn)一步闡釋。實(shí)現顯示，乳酸促進(jìn)了巨噬細胞中EIF2AK2（又名蛋白激酶R）的磷酸化及活化過(guò)程，而EIF2AK2則在之前被發(fā)現是引發(fā)巨噬細胞炎癥反應不可或缺的組分。
循著(zhù)乳酸在巨噬細胞中生成的路徑“順藤摸瓜”，我們會(huì )看到丙酮酸激酶PKM2。這是丙酮酸激酶的一種亞型，在活化的免疫細胞中有著(zhù)較高的水平。丙酮酸激酶催化著(zhù)糖酵解中的限速步驟，同時(shí)也是最后一步，將磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）中的磷酸基團轉移至ADP上，生成丙酮酸和ATP。此外，PKM2在核內可通過(guò)磷酸化調控某些轉錄因子的活性，激發(fā)SLC2A1、LDHA和PDK1等糖酵解相關(guān)蛋白的表達。
實(shí)驗顯示，PKM2及其所激發(fā)表達的糖酵解相關(guān)蛋白對巨噬細胞產(chǎn)生炎癥反應是必需的，其介導了NLRP3和AIM2炎癥小體引發(fā)TNF、IL-1β、HMGB1等炎癥因子的釋放。考慮到上述乳酸與炎癥反應之間的關(guān)系，我們可以推斷，PKM2介導巨噬細胞的炎癥反應很可能是通過(guò)左右乳酸的生成而實(shí)現的，并以此形成了PKM2-EIF2AK2信號通路，成為了治療敗血病的潛在靶點(diǎn)。
在小鼠試驗中，PKM2的抑制劑紫草素（shikonin）和EIF2AK2的抑制劑C16均能有效降低敗血癥小鼠巨噬細胞中的EIF2AK2磷酸化水平和caspase-1酶活性以及相關(guān)炎癥因子的釋放，并最終顯著(zhù)降低了敗血癥的死亡率。當PKM2從髓系細胞（巨噬細胞從其分化而來(lái)）中被選擇性敲除后，小鼠因敗血癥死亡的幾率大大下降。
這一研究揭示了，PKM2作為糖代謝的一個(gè)關(guān)鍵酶在調控巨噬細胞炎癥反應中的重要地位，以及通過(guò)乳酸生成和EIF2AK2活性調節等介導上述過(guò)程的機理，同時(shí)揭示了PKM2-EIF2AK2信號通路作為敗血癥治療靶點(diǎn)的潛質(zhì)。
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健客價(jià)： ￥6.5本品適用于敏感細菌引起的下列輕、中度感染；呼吸系統感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）；泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等；生殖系統感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）；皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（結）炎、皮下膿腫、肛周膿腫等；腸道感染：細
健客價(jià)： ￥11傷寒和其他沙門(mén)菌屬感染：為敏感菌株所致傷寒、副傷寒的選用藥物，由沙門(mén)菌屬感染的胃腸炎一般不宜應用本品，如病情嚴重，有合并敗血癥可能時(shí)仍可選用等。請詳見(jiàn)小盒。
健客價(jià)： ￥26清熱解毒，鎮驚開(kāi)竅。用于熱病，邪入心包，高熱驚厥，神昏譫語(yǔ)；中風(fēng)昏迷及腦炎、腦膜炎、中毒性腦病、腦出血、敗血癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥140清熱解毒，鎮驚開(kāi)竅。用于熱病，邪入心包，高熱驚厥，神昏譫語(yǔ)；中風(fēng)昏迷及腦炎、腦膜炎、中毒性腦病、腦出血、敗血癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥168清熱解毒、鎮驚開(kāi)竅。用于熱病、邪氣入心包、高熱驚厥、中風(fēng)昏迷及腦炎、中毒性腦病、腦出血、敗血癥見(jiàn)上述癥候者。
健客價(jià)： ￥858用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、牙周感染及術(shù)后傷口感染。
健客價(jià)： ￥5.5傷寒和其他沙門(mén)菌屬感染：為敏感菌株所致傷寒、副傷寒的選用藥物，由沙門(mén)菌屬感染的胃腸炎一般不宜應用本品，如病情嚴重，有合并敗血癥可能時(shí)仍可選用等。
健客價(jià)： ￥27清熱解毒，鎮驚開(kāi)竅。用于熱病，邪入心包，高熱驚厥，神昏譫語(yǔ)；中風(fēng)昏迷及腦炎、腦膜炎、中毒性腦病、腦出血、敗血癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥59清熱解毒，鎮驚開(kāi)竅。用于熱病，邪入心包，高熱驚厥，神昏譫語(yǔ)；中風(fēng)昏迷及腦炎、腦膜炎、中毒性腦病、腦出血、敗血癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥560清熱解毒，鎮驚開(kāi)竅。用于熱病，邪入心包，高熱驚厥，神昏譫語(yǔ)；中風(fēng)昏迷及腦炎、腦膜炎、中毒性腦病、腦出血、敗血癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥496.81本品適用于敏感菌引起的呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、皮膚和軟組織感染、敗血癥、腦膜炎、心內膜炎、白喉、百日咳。
健客價(jià)： ￥5該藥品具有清熱解毒、鎮驚開(kāi)竅等功效。可用于熱病、邪入心包、高熱驚厥、神昏譫語(yǔ)；中風(fēng)昏迷及腦炎、腦膜炎、中毒性腦病、腦出血、敗血癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥590
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