對于鐮狀細(xì)胞性貧血和經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）血流速度高的患兒，常規(guī)輸血能有效預(yù)防原發(fā)性卒中，但必須無限期進(jìn)行下去。而羥基脲治療該類患者療效尚未明確。2016年2月，發(fā)表在《Lancet》的TWiTCH研究表明，對于高風(fēng)險TCD流速異常并接受過至少1年輸血，且無MRA確定的嚴(yán)重血管病變的鐮狀細(xì)胞性貧血患兒，羥基脲能替代長期輸血來維持TCD血流速度，并有助于預(yù)防原發(fā)性卒中。

　　背景：對于鐮狀細(xì)胞性貧血和經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）血流速度高的患兒，常規(guī)輸血能有效預(yù)防原發(fā)性卒中，但是必須無限期進(jìn)行下去。這種情況下，羥基脲的有效性是未知的，因此研究人員進(jìn)行了該TWiTCH試驗(yàn)，旨在比較羥基脲和標(biāo)準(zhǔn)輸血的有效性。

　　方法：TWITCH試驗(yàn)是一項(xiàng)在美國和加拿大的26個兒童醫(yī)院和健康中心進(jìn)行的多中心、3期、隨機(jī)、非盲、非劣效性試驗(yàn)。本試驗(yàn)納入的兒童均為4～16歲的TCD血流速度異常（≥200cm/s）的鐮狀細(xì)胞性貧血患兒，但這些患兒無嚴(yán)重血管病變。篩選后，符合條件的參與者按照1：1的比例隨機(jī)分配至繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)輸血組（標(biāo)準(zhǔn)組）和羥基脲組（替代組）。隨機(jī)分組在一個中央網(wǎng)站進(jìn)行，并用四個區(qū)塊進(jìn)行分層，使用自適應(yīng)隨機(jī)化方案平衡基線年齡和TCD流速等協(xié)變量。本研究是非盲的，但是TCD檢查結(jié)果的閱讀是由對治療分組和繼往TCD結(jié)果盲的研究人員集中進(jìn)行的。分配至標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者每月繼續(xù)接受輸血治療至維持30%或更低的鐮狀細(xì)胞血紅蛋白，而替代組的患者開始以20mg/kg/天的劑量口服羥基脲治療，并逐漸增大至每名患者的最大耐受量。自隨機(jī)分組后，治療持續(xù)到24個月。主要研究終點(diǎn)是根據(jù)廣義線性混合效應(yīng)模型計(jì)算的24個月時的TCD血液流速，其非劣效性邊界設(shè)置為15cm/s。對意向治療人群進(jìn)行了初步分析，對所有接受至少1個劑量治療方案患者的安全性進(jìn)行了評估。

　　結(jié)果：2011年9月20日～2013年4月17日，總共有159名患者知情同意并納入到TWITCH試驗(yàn)中。121名參與者通過篩選，然后隨機(jī)分配至治療組中（輸血組61人，羥基脲組60人）。首次計(jì)劃的中期分析即表現(xiàn)出了非劣效性，發(fā)起人終止了研究。標(biāo)準(zhǔn)輸血組和羥基脲組的患者，最終的基于模型的TCD流速分別為143cm/s（95%CI，140～146）和138cm/s（135～142），差異為4.54（0.10～8.98）。本試驗(yàn)符合了非劣效性（P=8.82×10？16）和事后優(yōu)越性（P=0.023）。對研究設(shè)計(jì)盲的調(diào)查者確定的29個新的神經(jīng)系統(tǒng)事件中沒有鑒別出卒中，但每組都出現(xiàn)了3例短暫性腦缺血發(fā)作。磁共振腦成像和血管造影（MRI和MRA）顯示，兩組均無新發(fā)腦梗死，但標(biāo)準(zhǔn)輸血組出現(xiàn)1例血管病變加重。羥基脲組有9名（15%）患者發(fā)生了23個嚴(yán)重不良事件，而標(biāo)準(zhǔn)輸血組有6名（10%）患者發(fā)生了10個嚴(yán)重不良事件。兩組最常見的嚴(yán)重不良事件均為血管閉塞性疼痛（羥基脲組：5名（8%）患者發(fā)生了11個事件；標(biāo)準(zhǔn)輸血組：1名（2%）患者發(fā)生了3個事件）。

　　結(jié)論：對于高風(fēng)險的TCD流速異常且接受過至少1年輸血并無MRA確定的嚴(yán)重血管病變的鐮狀細(xì)胞性貧血患兒，羥基脲治療能替代長期輸血來維持TCD血流速度，并有助于預(yù)防原發(fā)性卒中。