耗時(shí)二十年，花費十五億歐元，法國藥企巨頭登革熱疫苗研發(fā)成功背后折射的是中國疫苗商業(yè)研發(fā)亟須改善的困境：前瞻性的基礎研究不足，資金投入乏力，國內標準與國際脫節。

　　當地時(shí)間2015年12月2日，泰國曼谷，衛生部門(mén)工作人員正在噴灑殺滅蚊蟲(chóng)的藥劑。泰國2015年已有超過(guò)11.1萬(wàn)例登革熱病例報告。（東方IC/圖）

　　聽(tīng)起來(lái)像個(gè)科幻恐怖片故事。2015年春天，一隊科學(xué)家驅車(chē)來(lái)到廣州的一個(gè)島上，從裝在卡車(chē)上的塑料罐里，釋放了超過(guò)50萬(wàn)只蚊子。

　　這并非釋放潘多拉魔盒，相反，科學(xué)家們放出這些打了“絕育藥”的蚊子，是用來(lái)稀釋種群密度。因為缺乏疫苗和有效藥物，他們不得不以此遏制并阻斷蚊子傳播登革熱的通道。

　　在中國，廣東正是登革熱多發(fā)和重點(diǎn)防控的地區，此前大多數年份，發(fā)病例數不會(huì )超過(guò)1000例。但2014年高達4.5萬(wàn)余例，是上一年總數的30倍。

　　世界衛生組織（WHO）的數據顯示，過(guò)去的幾十年間，登革熱已成為世界發(fā)展最快的蚊媒傳染疾病，遍及熱帶、亞熱帶128個(gè)國家和地區，威脅39億人口。每年估計有3.9億人感染，重癥病人會(huì )嚴重出血，循環(huán)系統衰竭，并會(huì )有2.5%的患者死亡。

　　“登革熱疫情在過(guò)去五十年增加了30倍。科學(xué)家們花了曠日持久的時(shí)間在研發(fā)登革熱疫苗。”WHO駐華代表施賀德博士(BernhardSchwartl?nder)告訴南方周末記者。

　　曠日持久一詞，用于登革熱疫苗研發(fā)并不為過(guò)。20年、15億歐元，折合近上百億元人民幣的付出，這還僅僅是法國藥企巨頭賽諾菲巴斯德（SanofiPasteur）一家的研發(fā)過(guò)程。

　　不過(guò)，“收獲果實(shí)的時(shí)候已經(jīng)開(kāi)始。”施賀德博士說(shuō)。2015年12月9日，這一天，由賽諾菲研發(fā)的全球第一支登革熱疫苗在墨西哥上市。2016年1月，菲律賓和巴西也相繼通過(guò)審批。這一嚴重威脅全世界數千萬(wàn)人健康的疾病即將得到遏制。

　　根據墨西哥和其他9個(gè)參與臨床試驗國家的數據，如果9-17歲人群的免疫接種率能夠達到90%，5年時(shí)間里登革熱的醫療負擔可能降低50%。

　　著(zhù)眼未來(lái)的疫苗

　　“這（疫苗研發(fā)）是一場(chǎng)艱難而又漫長(cháng)的旅程。”負責第一支登革熱疫苗研發(fā)和臨床試驗的法國科學(xué)家Wartel博士（T.AnhWartel）告訴南方周末記者。

　　和許多傳染病一樣，人們一開(kāi)始低估了登革熱的嚴重性。盡管威脅人口眾多，但制藥先進(jìn)的歐洲、美國幾乎沒(méi)有這種疾病，大部分制藥公司也不愿意投大量資金去研發(fā)主要應用在這些國家的產(chǎn)品。像所有窮國特有的疾病一樣，他們本國沒(méi)有研發(fā)能力，無(wú)力承付疫苗和接種的費用、公共衛生體系不健全。盡管無(wú)藥可治，疫苗研發(fā)也鮮有人問(wèn)津。

　　但很快，隨著(zhù)城市化和地區間人口流動(dòng)增加，疫情在全球不斷升級。科學(xué)家們意識到，“幾十年后這會(huì )成為全球威脅，也包括歐美。”埃博拉就是非常典型的例子，因為該病毒當時(shí)僅出現在貧窮的非洲國家，疫苗研發(fā)缺乏動(dòng)力，直到2015年，演變成了一個(gè)更廣泛的威脅。

　　作為一種經(jīng)濟又有效的預防控制手段，登革熱疫苗的研究歷史可追溯到1920年，研究者嘗試從感染的埃及伊蚊體內分離病毒研發(fā)滅活疫苗。但由于登革熱病毒血清型多、致病機理復雜，研發(fā)起來(lái)困難重重。

　　上世紀九十年代，賽諾菲巴斯德專(zhuān)門(mén)組建研發(fā)登革熱疫苗的團隊，開(kāi)始了新一輪攻堅。在內部，他們把這稱(chēng)為“著(zhù)眼未來(lái)的疫苗”，主要為滿(mǎn)足不同人群尚未被滿(mǎn)足的醫療需求（聯(lián)合疫苗、院內獲得性感染、新型傳染病等）。

　　登革熱疫苗的研發(fā)非常復雜。國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心副主任張軍解釋?zhuān)歉餆岵《疽蚱淇乖煌环譃樗姆N血清型，抵御其中一種血清型的抗體并不能保護機體抵御其它血清型病毒的感染。實(shí)際上，登革熱病毒往往會(huì )通過(guò)第二種血清型來(lái)增強其感染，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為“病毒感染的抗體依賴(lài)性增強作用”，連續感染會(huì )增加個(gè)體患登革出血熱及登革休克綜合征的風(fēng)險，還有可能發(fā)燒、嘔吐及循環(huán)衰竭等。

　　Wartel博士證實(shí)了這一點(diǎn)。她回憶，他們上世紀90年代就和泰國瑪希隆大學(xué)合作開(kāi)發(fā)第一代登革疫苗，并在2001年證明了四價(jià)登革熱減毒活疫苗的概念。但在2004年，因血清型3的反應原性和減毒效果不理想而失敗。

　　“這非常具有挑戰性。”WHO的施賀德博士說(shuō)，“許多公司都放棄或擱置了登革疫苗的開(kāi)發(fā)。”

　　但賽諾菲巴斯德始終在尋找“理想的登革熱疫苗”，即一次免疫能同時(shí)預防4個(gè)血清型的病毒感染（四價(jià)疫苗），且4個(gè)血清型之間的免疫反應均衡，不存在加重疾病的潛在風(fēng)險。

　　“公司和團隊都沒(méi)有想過(guò)徹底放棄，我們希望全球所有存在登革熱問(wèn)題的地區都能夠獲得安全有效的疫苗，無(wú)論他們身居何處。”Wartel博士回答，盡管歷經(jīng)波折，甚至幾次中斷，但項目始終存在。

　　進(jìn)入二十一世紀，WHO監控到登革熱疫情從熱帶、亞熱帶地區已經(jīng)開(kāi)始向北遷移。各國政府和援助團體終于打開(kāi)了自己的錢(qián)包，一連串旨在測試藥物和疫苗的研究正在進(jìn)行之中。

　　賽諾菲巴斯德也開(kāi)始第二代疫苗研發(fā)，與此同時(shí)，阿坎比斯公司（Acambis）開(kāi)發(fā)了基因重組疫苗技術(shù)，包括針對4種登革熱血清型的四價(jià)登革熱疫苗。這直接幫助這家公司走過(guò)了“生物科技死亡谷”——大部分風(fēng)險資金是研發(fā)數年后才會(huì )進(jìn)入，初創(chuàng )生物公司早期往往會(huì )經(jīng)歷缺少資金無(wú)法持續的挫折階段，其中40%至50%的企業(yè)會(huì )死掉——但賽諾菲巴斯德收購了他們，重組新的團隊，開(kāi)始了進(jìn)一步研發(fā)。

　　登革熱的研發(fā)團隊約有2000人，分布在不同國家。研究人員利用減毒黃熱病毒（和登革熱病毒同屬）的疫苗株17D為載體，嵌合登革熱四種病毒，變成嵌合病毒株，這些病毒株不會(huì )導致疾病，也不會(huì )通過(guò)蚊子傳播，卻可以引發(fā)人體的免疫反應，預防疾病。

　　但在證明對人體有效之前，需要動(dòng)物模型的驗證。賽諾菲巴斯德高級醫學(xué)事務(wù)總監舒儉德博士說(shuō)，理想的動(dòng)物模型應該能夠模擬人自然感染的臨床表現，包括病毒血癥、發(fā)熱、血小板減少、出血等。大多數藥物試驗都通過(guò)大（小）鼠模擬，但對登革熱病毒來(lái)說(shuō)，這些非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物并不能表現出人感染登革病毒后的臨床癥狀，只能有抗體反應。

　　2009年12月5日到2010年12月5日，SanofiPasteur主持的臨床IIb期試驗在泰國4002名4-11歲兒童中開(kāi)展。疫苗接種時(shí)間為0、6、12月，共3針。結果顯示：疫苗具有良好的安全性，可在受試者中產(chǎn)生四種血清型抗體。2014年，該疫苗成功完成III期臨床研究，進(jìn)入審批階段。

　　因為登革熱疫區主要在發(fā)展中國家，不同于以往所謂的旅行疫苗——富裕的西方人先獲得疫苗而疾病流行人群最后獲益的常規途徑，賽諾菲公司希望疫苗能夠直接進(jìn)入疾病流行國家。

　　墨西哥是第一批受理的國家之一，其他登革熱流行國家的審批也正在進(jìn)行。賽諾菲巴斯德已向二十多個(gè)國家提交相關(guān)的規范性文件，覆蓋人群達到10億，但中國除外。

　　2015年10月22日，云南西雙版納，自8月15日云南省西雙版納傣族自治州發(fā)現首例登革熱感染病例以來(lái)，武警云南總隊西雙版納支隊每天派出官兵協(xié)同當地衛生、防疫部門(mén)開(kāi)展防疫消毒工作。

　　疫苗研發(fā)需要前瞻性

　　“我們一直認為登革熱是輸入性疾病，對中國影響不大，沒(méi)人想到會(huì )有2014年的大爆發(fā)。”北京市朝陽(yáng)區疾控中心主任羅鳳基說(shuō)，這些年他始終在監測各種傳染病的進(jìn)展。“但實(shí)際上它（登革熱病毒）已經(jīng)本土化了。”

　　在任何一種疫苗的研發(fā)中，對流行病學(xué)監測數據的掌握都是必要條件，往往也是評判一國研發(fā)能力的重要因素。康希諾生物技術(shù)公司董事長(cháng)宇學(xué)峰曾在賽諾菲工作過(guò)十幾年，他回憶，當時(shí)公司決定花大力氣投入到登革熱疫苗中，就是基于對疾病流行和發(fā)展預測的數據都有很強的掌握。但即便如此，Wartel博士告訴南方周末記者，他們在審查候選國家時(shí)也大費周折，“很多落后國家缺乏有效的流行病學(xué)數據，大部分病例依賴(lài)臨床診斷，且經(jīng)常和其他疾病混淆”。

　　中國的疫苗研發(fā)，遇到的正是同樣的問(wèn)題。“最困難的是掌握疾病流行的趨勢和整體評價(jià)，但問(wèn)題是中國的流行病學(xué)數據不清，基礎研究不足。”疫苗企業(yè)北京科興生物公司總經(jīng)理尹衛東說(shuō)。

　　“疫苗生產(chǎn)周期較長(cháng)，任何限定時(shí)刻的產(chǎn)能都是固定的，無(wú)法擴大生產(chǎn)，建立新的生產(chǎn)設施需要花費四到六年的時(shí)間。”宇學(xué)峰說(shuō)，因此，好的疫苗企業(yè)需要有強大的預測能力和前瞻性。而這正是中國同行被詬病的問(wèn)題所在。

　　科興生物曾研發(fā)出全球首個(gè)甲流疫苗，但過(guò)程，無(wú)疑比國外同行要難得多。

　　尹衛東說(shuō)，研發(fā)過(guò)程中，他們需要去不同的城市采樣，自己做病原分析、流行病學(xué)分析和病毒學(xué)研究。而在發(fā)達國家，這些通常是由衛生、疾控和大學(xué)分工協(xié)作。美國國立衛生研究院就有一項專(zhuān)門(mén)針對小公司的合作計劃，名為生物防御合作(PartnershipsinBiodefense)的計劃，推動(dòng)研究人員與公司的合作。“如果我們等數據足夠再研發(fā)，等得了嗎？”他反問(wèn)道。

　　而另一方面，疫苗研發(fā)的耗資和風(fēng)險也非常巨大。據了解，大的跨國藥企研發(fā)投入通常在15%左右，每年高達50億歐元。企業(yè)一旦定下項目，會(huì )堅定地執行下去，終止項目一般是從項目質(zhì)量上考慮，而不是方向和資金原因。而中國企業(yè)絕大部分研發(fā)投入在5%以下。

　　舒儉德博士總結了新疫苗研發(fā)投入的三個(gè)“10”——疫苗的平均研發(fā)投入超過(guò)10億美元，要花超過(guò)10年時(shí)間，但只有不到10%的成功率。以賽諾菲為例，他們曾在1995年到2006年花了十多年時(shí)間研發(fā)癌癥疫苗，但最終這個(gè)項目因為前景不佳而被停掉，投入的三個(gè)多億美金也打了水漂。

　　相比之下，國內企業(yè)更愿意做國際成熟的疫苗品種。“我們90%以上都是仿制苗，三五年就出來(lái)，真正創(chuàng )新的屈指可數。”宇學(xué)峰感到遺憾。

　　但這并不代表國內企業(yè)技術(shù)不如國外，尹衛東覺(jué)得。一些例子是，中國的甲流、禽流感、EV71疫苗（預防手足口病）都是世界領(lǐng)先研發(fā)出來(lái)的。

　　“EV71疫苗從開(kāi)始立項到最后用了八年時(shí)間，國家花了大力氣和資金。”中國疾控中心病毒所研究員張勇告訴南方周末記者。

　　尹衛東公司的EV71的項目，政府就支持了七八千萬(wàn)元，占研發(fā)投入的五分之一。但他也坦言，其中一半時(shí)間用花在了新藥評審上。

　　SARS和流感的爆發(fā)曾促使中國對傳染病防控設施做出大筆投資，但無(wú)論是國家還是企業(yè)，關(guān)注點(diǎn)集中在國內需求上，而非全球性疾病。

　　問(wèn)題在于國內企業(yè)現在根本無(wú)法滿(mǎn)足本國需求，只能把精力投入到最迫切的領(lǐng)域。“美國3億人口，他們可以生產(chǎn)6億支疫苗，但中國所有的企業(yè)不眠不休也覆蓋不了近14億人口的需求。”尹衛東說(shuō)。

　　盡管賽諾菲公司回復，他們現在無(wú)法告知該疫苗的價(jià)格。但據彭博社分析，到2020年，該疫苗一年的銷(xiāo)售額將達14億美金。但這個(gè)新疫苗能否在商業(yè)上成功，主要取決于登革熱流行的亞洲和拉美國家政府推行的意愿有多大。除了賽諾菲，還有5個(gè)登革熱疫苗處于臨床試驗階段。

　　施賀德博士告訴南方周末記者，現在WHO正在看第一支登革熱疫苗的數據，評估安全性和有效性。如果證據確鑿，他們將會(huì )盡快出一份推薦使用指南，并計劃如何推動(dòng)疫苗的使用。大部分時(shí)候，這類(lèi)疫苗會(huì )進(jìn)入WHO的采購目錄，以低廉的價(jià)格達到貧窮國家人民的手中。正如口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗的發(fā)明者AlbertSabin博士所說(shuō)，“放在貨架上的疫苗毫無(wú)用處。我們必須確保所有需要的人能得到疫苗。”

　　據了解，中國至今僅有三個(gè)產(chǎn)品通過(guò)了WHO采購目錄，無(wú)法擁有穩定的銷(xiāo)售渠道也是國內企業(yè)不敢貿然做新疫苗研發(fā)的一個(gè)原因。“主要是我們的標準和國際上有差別。”尹衛東不認為國內疫苗的品質(zhì)不好。

　　“阻止病毒的最佳途徑是從源頭上阻止。一個(gè)安全、有效、可負擔的疫苗將會(huì )極大地控制疫情，降低死亡率，減輕疾病負擔。”施賀德說(shuō)。