了解腫瘤轉移至一種特定器官而不去到其他器官處的原因是腫瘤學(xué)的首要目標之一，也是最古老的目標之一。126年前，英國醫生Stephen Paget闡述了他的“種子與土壤理論”，主張轉移需要腫瘤細胞傳播即“種子”，和受納器官理想的環(huán)境即“肥沃的土壤”。然而，自那時(shí)以后在闡析引導癌癥轉移至特異器官的機制方面一直未取得極大的進(jìn)展。

　　近來(lái)，西班牙國家癌癥中心(CNIO)微環(huán)境和癌癥轉移小組組長(cháng)Héctor Peinado，威爾康乃爾醫學(xué)院的David Lyden，和紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Jaqueline Bromberg，發(fā)展出了一套理論來(lái)支持Paget的“種子與土壤”學(xué)說(shuō)。

　　在發(fā)表于《自然》（Nature）雜志上的一篇論文中，共同第一作者Ayuko Hoshino、Bruno Costa-Silva與Peinado和Lyden一起收集了證據證實(shí)，腫瘤釋放了數百萬(wàn)攜帶著(zhù)它們的蛋白質(zhì)和遺傳內容物的囊泡。這些囊泡叫做外泌體（exosome），像“通信船”或“偵察艦”一樣，它們確保了受納器官做好準備招待腫瘤細胞。具體說(shuō)來(lái)，外泌體觸發(fā)了受納器官中必要的分子反應——炎癥、血管形成等來(lái)歡迎腫瘤細胞，使得當腫瘤細胞到達時(shí)可以進(jìn)行增殖。該團隊在今年夏天在Nature Cell biology上發(fā)表文章發(fā)現胰腺癌首先通過(guò)外泌體在肝臟埋下種子。

　　Peinado說(shuō)：“到目前為止，這是第一項研究定義腫瘤分泌的外泌體在器官特異性轉移中所起的作用。”當前的研究確證了存在外泌體，它證實(shí)外泌體在精確器官形成轉移灶中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

　　但研究人員想走得更遠。他們知道在數百萬(wàn)源自腫瘤的外泌體中，只有少數將會(huì )筑巢，并且它們不會(huì )在隨機的器官中這樣做，而是優(yōu)先選擇一些器官。原因為何？是否有可能因為腫瘤的“偵察艦”外泌體具有一些分子標記，以某種方式引導了它們去到特定的器官？

　　外泌體中的“郵政編碼”

　　為了驗證這一假說(shuō)，作者們選擇了來(lái)自大約十種不同腫瘤的20個(gè)腫瘤細胞系，已知其中的一些腫瘤轉移至特定靶器官：肺臟、肝臟、大腦或骨骼。他們分析了腫瘤外泌體中的近1000種蛋白，搜尋了那些發(fā)揮郵政編碼作用的蛋白質(zhì)。

　　他們將焦點(diǎn)放在了整合素（integrin）的蛋白質(zhì)家族上，蛋白質(zhì)組學(xué)研究顯示，在肺轉移中外泌體integrins α6β4 和 α6β1起關(guān)鍵作用。而外泌體中 integrin αvβ5 在肝轉移中起關(guān)鍵作用。如果下調integrins α6β4 和αvβ5，能分別阻止肝肺轉移。這些蛋白存在于外泌體膜上——理論上，目的地“標記”應該存在于這里。這被證實(shí)是一種很好地策略。從一千多種蛋白質(zhì)中，他們發(fā)現了確實(shí)有一個(gè)特異的整合素組合與轉移至肺臟及轉移至肝臟相關(guān)。

　　Peinado指出：“我們已經(jīng)確定了在腫瘤外泌體中有一個(gè)整合素組合使得在不同的器官，尤其是在肺臟和肝臟中易于形成轉移微環(huán)境。我們的研究表明，在外泌體表面有一種‘郵政編碼’使得它們去到了特定器官進(jìn)行累積，在那里將會(huì )發(fā)生轉移。”

　　如果通過(guò)改變目的地編碼來(lái)“欺騙”腫瘤，它將會(huì )移植到指定的器官。采用正常去到骨骼的腫瘤細胞對此進(jìn)行測試，在研究人員進(jìn)行干預后，最終細胞去到了肺臟。這些數據支持了在轉移過(guò)程中“土壤”和“種子”一樣重要。

　　整合素在轉移筑巢中起重要作用的另一個(gè)證據是，研究證實(shí)在轉移至特定器官的腫瘤（例如，乳腺癌轉移至肺臟，胰腺癌轉移至肝臟）中阻斷特異的整合素，可減少這些器官中的癌癥轉移。

　　奠定基礎

　　研究人員還發(fā)現了當外泌體到達時(shí)調節受納組織反應的分子信號。具體說(shuō)來(lái)，這些信號與S100家族基因增加有關(guān)，眾所周知這會(huì )引發(fā)炎癥反應；炎癥是一種與癌癥相關(guān)的過(guò)程。

　　這些結果鑒別出了一些新的潛在藥物靶點(diǎn)。Peinado說(shuō)：“我們確定了癌癥轉移至特定器官的一種新機制，其與整合素及S100蛋白相關(guān)，可以利用它們來(lái)作為對抗癌癥轉移的新靶點(diǎn)。”

　　Peinado說(shuō)：“我們的工作表明，在乳腺癌和胰腺癌患者血漿中某些整合素高水平表達，似乎預測了將會(huì )發(fā)生轉移的器官。不過(guò)必須要在更大的群體研究中來(lái)驗證這些數據及開(kāi)發(fā)出一些預測測試。”

　　這些研究結果為研究人員生成了一個(gè)近期任務(wù)列表，從擴大患者研究以提高整合素的預測能力，到鑒別決定轉移至大腦或骨骼的其他“郵政編碼”。

　　同樣重要的還有尋找新藥物：“在未來(lái)，我們設想要開(kāi)發(fā)出一些分子來(lái)特異地阻斷腫瘤組織中的整合素組合，”Peinado說(shuō)。