新聞事件】：綠葉制藥集團10月7日宣布，美國FDA已經(jīng)同意接受其利培酮（Risperidone）微球緩釋注射劑LY03004通過505(b)(2)途徑申報，除了已經(jīng)完成的關(guān)鍵1期臨床試驗之外，不再需要進一步的人體臨床研究。預(yù)計綠葉集團短期內(nèi)將向FDA遞交NDA，這標志著綠葉，同時也是中國首個新藥不久將登陸美國市場。雖然之前中國有多家企業(yè)成功在美國申報仿制藥（ANDA），但這是FDA首次向中國藥企敞開新藥申請（NDA）的大門。利培酮是多巴胺D2拮抗劑，屬于第二代的精神分裂癥藥物。利培酮最初由強生旗下的楊森開發(fā)，在2004年6月失去市場獨占期（專利2003年12月到期）之后有多家仿制藥上市，其中強生的長效微球緩釋注射劑RisperdalConsta是市場的主力。2014年RisperdalConsta的全球銷售額是11.9億美元。

　　【藥源解析】：自1984年美國國會通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》（Hatch-WaxmanAmendment）以來，美國的新藥申報可以采納三種途徑：（一）505(b)(1)途徑要求申請包含完整的安全性和有效性研究數(shù)據(jù)、（二）505(b)(2)可以包含完整的安全和有效性報告，但至少有部分信息來源于非申請者開展的公開研究結(jié)果（比如發(fā)表文獻），（三）505(b)(j)的申報內(nèi)容包括和已上市參比藥物有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標簽、劑量和適應(yīng)癥等。前二者稱為新藥申請（NDA），后者叫簡略新藥申請（ANDA）。簡單地說，505(b)(2)申報途徑是任何超出仿制藥ANDA范圍但又達不到創(chuàng)新藥505(b)(1)NDA標準的一類申報，這也是美國特有的一種注冊途經(jīng)。表1列出505(b)(1)和505(b)(2)的新藥申報，相比仿制藥ANDA的區(qū)別、優(yōu)勢、以及挑戰(zhàn)。

　　由表1可見，505(b)(2)申報渠道雖然也適用于新化學分子（NCE）創(chuàng)新藥的申報，但一般情況下創(chuàng)新藥的申報要通過505(b)(1)途徑，而絕大部分的505(b)(2)申報是那些已經(jīng)上市且失去市場獨占期的藥物，產(chǎn)品包括新適應(yīng)癥、已批準活性成分的新組合、新制劑、劑型、規(guī)格、給藥途徑或給藥方案的變化等，極少情況下也包括NCE，但主要是前藥、消旋體、對映體、不同的鹽、復合物等?？傊悄切┯行Щ钚猿煞趾椭吧鲜兴幬镉锌杀刃缘乃幬锷陥?。

　　505(b)(2)申報途徑有許多優(yōu)勢：首先，505(b)(2)的一些療效和安全性數(shù)據(jù)可以來源于FDA已批準藥物或者已發(fā)表的文獻，這樣省去或減少了與參比藥物對比的臨床實驗，明顯降低開發(fā)成本和時間。其次，505(b)(2)申請一經(jīng)批準可獲得一定時間的市場獨占期，比如新產(chǎn)品通常是3年，如果是NCE市場獨占期還可以延長到5年，如果是罕見病或兒童用藥還可以分別延長至7年和6年，不僅時間上遠遠多于ANDA的180天（首仿），還有定價和營銷（無仿制藥競爭）的優(yōu)勢，商業(yè)回報會明顯提高。第三也是最重要的原因，505(b)(2)申請含有自主的知識產(chǎn)權(quán)，這不僅是仿制藥廠家搶占市場的手段，也是原研藥廠家延長市場獨占期，狙擊其它競爭者蠶食市場份額的絕招。比如以上RisperdalConsta就是強生和Alkermes合作開發(fā)的微球緩釋注射劑，不僅擴大了產(chǎn)品線，同時也把一部分仿制藥廠家排斥在外。到目前為止RisperdalConsta還沒有仿制藥上市。所以，505(b)(2)作為505(b)(1)申請與ANDA的中間途徑已經(jīng)越來越受到藥廠的青睞，并且有逐年上升的趨勢。比如在2002年通過505(b)(2)上市新藥的個數(shù)為20個（相比58個505(b)(1)NDA），至2014年505(b)(2)NDA的數(shù)目增加到56個，已經(jīng)超過505(b)(1)的NDA數(shù)目（38個）。

　　但是505(b)(2)申報途徑和505(b)(1)相比也有一些不足，比如505(b)(2)和ANDA一樣必須包含21CFR314.50(j)所述的專利證明，這樣申報可能也會因為專利問題被延誤；505(b)(2)在很多時候也需要額外的實驗和數(shù)據(jù)（尤其是臨床前實驗）支撐，而且505(b)(1)因為未滿足的市場需求獲得加速審批的機會更大，所以在審批時間上并沒有多大優(yōu)勢（見表1）。

　　那么如何復制綠葉集團505(b)(2)申報的成功呢？首先選擇一個有市場拓展?jié)摿Φ模ィɑ蛟谝欢〞r間內(nèi)將失去）市場獨占期的藥物和適應(yīng)癥。綠葉的利培酮微球注射劑就是一個不錯的選擇。雖然RisperdalConsta的銷售額在逐年減少，但整個精神分裂癥市場在擴大，而且RisperdalConsta本身有硬傷，首次給藥吸收推遲2周從而必須使用口服利培酮補充（精神病患者有較差的口服依從性）。其次，新型制劑（或給藥系統(tǒng)）擁有自主的知識產(chǎn)權(quán)，且相比原研藥有競爭優(yōu)勢。比如綠葉開發(fā)的高載藥量、低突釋微球緩釋注射劑給藥之后迅速達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，毋須再服用口服制劑，有效地提高了患者依從性。第三，建立精通美國藥物研發(fā)、注冊法規(guī)、申報程序以及注冊文件的專業(yè)團隊，制定完整、可行的研發(fā)、申報策略，尤其是和FDA的及時溝通最為重要。雖然我們剛剛討論了FDA對中國制藥可能會嚴格監(jiān)管（見“聳人聽聞？FDA或重拳出手中國制藥”），但只要我們自己嚴格把好質(zhì)量關(guān)，程序上一切符合FDA的要求，“早請示晚匯報”主動和FDA接洽，充分利用FDA現(xiàn)有一切可能帶來優(yōu)惠的法律法規(guī)，我們的申報就會事半功倍。