中科院生物物理所張宏課題組最近在權威期刊Autophagy上發(fā)表了題為“TheautophagygeneWdr45/Wipi4regulateslearningandmemoryfunctionandaxonalhomeostasis”的研究論文，報告了他們在Wdr45/Wipi4基因在認知和神經(jīng)退行性改變中所起作用的工作。

　　研究人員前期工作通過(guò)線(xiàn)蟲(chóng)遺傳篩選發(fā)現epg-6基因是一個(gè)重要的多細胞生物特有的自噬基因，這一基因在哺乳動(dòng)物中對應的同源基因為WDR45/WIPI4基因。WDR45基因編碼一個(gè)含有WD40重復序列的PtdIn(3)P結合蛋白。人類(lèi)遺傳學(xué)研究發(fā)現WDR45的基因突變可以引起一種神經(jīng)退行性疾病——BPAN（beta-螺旋蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病），這種疾病是NBIA（伴隨鐵聚積的神經(jīng)退行性疾病）的一種亞型。

　　為了研究WDR45基因在哺乳動(dòng)物中的功能，張宏課題組構建了神經(jīng)系統特異性敲除Wdr45基因的小鼠（Nes-Wdr45fl/Y小鼠）。Wdr45基因敲除小鼠會(huì )出現運動(dòng)協(xié)調性降低，并且學(xué)習記憶功能?chē)乐厥軗p。組織病理和免疫組化研究發(fā)現Wdr45基因敲除小鼠腦內出現嚴重軸突水腫，并伴有大量嗜酸性小體聚積。還發(fā)現Wdr45基因敲除小鼠的自噬通路受到抑制，在神經(jīng)元和水腫的軸突中自噬底物SQSTM1和ubiquitin明顯累積。通過(guò)研究發(fā)現，Nes-Wdr45fl/Y小鼠出現部分與BPAN患者類(lèi)似的表型，包括認知障礙和軸突穩態(tài)失衡。因此該項研究有助于進(jìn)一步了解BPAN的發(fā)病機制，同時(shí)也有助于深入研究自噬在維持軸突穩態(tài)中的作用。