編者按

　　β細胞胰島素分泌功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)之一。恰逢新型餐時胰島素促泌劑米格列奈鈣成功進入新版國家醫(yī)保目錄之際，《國際糖尿病》特邀首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部趙志剛教授從藥理學角度對新型胰島素促泌劑的作用優(yōu)勢進行了專業(yè)解析。

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　　趙志剛首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

　　早相的重要性以及胰島素促泌劑針對病理生理核心

　　β細胞分泌缺陷和胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機制的兩個主要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，早相胰島素分泌缺陷是導致餐后高血糖的重要原因。格列奈類促泌劑直接刺激胰島β細胞分泌胰島素，其最大特點是改善早相胰島素分泌，起效快、作用時間短，以降低餐后血糖為主，且低血糖風險小、受腎功能影響小。

　　新型生理模式胰島素促泌劑米格列奈鈣的藥理學特點

　　自20世紀50年代第一代磺脲類誕生以來，歷經(jīng)50余年發(fā)展，格列奈類促泌劑米格列奈鈣于2004年問世。與磺脲類及其他格列奈類促泌劑相比，米格列奈鈣獨特的藥理學特點使之在降糖治療方面更有優(yōu)勢。

　　分子構效磺脲類藥物如格列本脲的分子結構由磺脲基團和氯茴苯酸組成。后來研發(fā)的有些格列奈類藥物雖然不具有磺脲基團，但在分子結構上仍與格列本脲相似，結合位點較多，選擇性稍差。而米格列奈鈣則是從化合物庫中隨機篩選出的，主要與胰島β細胞Kir6.2/SUR1受體結合，受體親和力和選擇性高于其他格列奈類藥物。

　　促泌曲線磺脲類藥物如格列本脲不影響早相胰島素分泌，而米格列奈鈣不僅有效改善早相胰島素分泌，其促泌曲線還與模擬正常生理的胰島素分泌曲線具有非常高的吻合度，沒有“拖尾”現(xiàn)象（圖1）。這說明米格列奈鈣的促泌模式符合生理模式。

　　圖1.不同胰島素促泌劑的促泌曲線

　　促泌機制現(xiàn)有胰島素促泌劑均通過與胰島β細胞膜ATP依賴鉀（KATP）通道的磺脲類受體1（SUR1）結合，促使KATP通道關閉，從而刺激內源性胰島素分泌。促胰島素分泌的差異取決于不同藥物的藥代動力學特性、與SUR1結合的親和力以及解離速度。米格列奈鈣主要通過兩種作用途徑促進胰島素分泌，其促進胰島素分泌具有“快開-快閉”的特點（圖2）。第一種途徑是與胰島β細胞上的Kir6.2/SUR1結合，關閉KATP通道，引起Ca2+內流，導致囊泡脫顆粒，胰島素釋放。第二種途徑則是進入β細胞，激活內質網(wǎng)Ryanodine受體，從而釋放Ca2+，導致囊泡脫顆粒，胰島素釋放。

　　圖2.米格列奈鈣促胰島素分泌的作用途徑

　　藥代動力學米格列奈鈣主要經(jīng)UGT1A9和UGT1A3代謝，極少量經(jīng)CYP2A9代謝，因此與P450酶系的誘導劑或抑制劑的相互作用較少，藥物相互作用所致蓄積和低血糖風險大大降低（圖3）。米格列奈鈣的血藥濃度達峰快、起效快。研究顯示，健康成年男性臨餐前5分鐘單次口服米格列奈鈣5mg、10mg和20mg，給藥后15分鐘左右即達到最高血藥濃度，半衰期約1.2小時（圖4）。在低血糖發(fā)生風險方面，米格列奈鈣的低血糖風險與安慰劑相似。

　　圖3.米格列奈鈣不依賴P450酶系代謝，藥物相互作用風險少

　　圖4.米格列奈鈣的血藥濃度達峰快、起效快

　　米格列奈鈣從基礎到臨床表現(xiàn)

　　研究發(fā)現(xiàn)，新診斷2型糖尿病患者使用米格列奈鈣治療，餐后血糖降幅更大，HbA1c達標率更高，更顯著改善血糖波動。一項日本上市后調查顯示，米格列奈鈣治療老年患者（≥65歲）低血糖發(fā)生率與<65歲人群無明顯差異。合并肝/腎疾病的2型糖尿病患者使用米格列奈鈣也不增加低血糖風險。米格列奈鈣治療血液透析2型糖尿病患者，可使HbA1c降低1.1%。米格列奈鈣在CKD3期、4期或腎移植患者中應用無需調整劑量；在透析患者中應用從低劑量起始，餐前5mg。而且，研究發(fā)現(xiàn)米格列奈鈣治療后，肝、腎功能評估指標未見明顯變化。

　　米格列奈鈣作為一種餐時血糖調節(jié)劑，促泌作用與進餐后血糖水平相關，服用方便，吃飯吃藥（餐前5分鐘內口服），可根據(jù)治療效果調整劑量。鑒于米格列奈鈣的結合受體快開快閉，促泌快起快落，恢復生理模式早相胰島素分泌等藥理學特點，其低血糖發(fā)生風險顯著降低，這對于控制餐后血糖，尤其用于老年人群和飲食不規(guī)律的中年人群，是一種非常好的胰島素促泌劑。本次更新的國家醫(yī)保目錄將米格列奈鈣納入其中，是對其降糖作用的一大肯定，也為糖尿病患者和臨床醫(yī)生進行降糖治療帶來了更多選擇。