RobertR.Henry美國加利福尼亞大學圣地亞哥醫(yī)學院

　　RobertR.Henry簡介：美國加利福尼亞大學圣地亞哥醫(yī)學院（UCSD）內分泌和代謝中心教授，2011年美國糖尿病協(xié)會（ADA）醫(yī)學與科學部主席。主要研究領域是病因學、治療和肥胖與2型糖尿病的預防。

　　糖尿病是一種嚴重危害人們生命健康的慢性疾病，其具有致殘率和致死率高的特點，目前在全球呈高度流行趨勢。而由于糖尿病的發(fā)病機制復雜，包括遺傳因素、環(huán)境因素、年齡因素等多種可能影響因素，現(xiàn)有的治療藥物和治療手段仍顯嚴重不足。研究顯示，我國2型糖尿病患者近七成血糖控制不達標，事實上，血糖達標率低已成為全球糖尿病治療的突出難題，尋求新的有效防治藥物和方式已迫在眉睫。

　　達格列凈（Forxiga）是全球首個鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，于2012年11月在歐盟上市。該藥物因其完全不同于其他降糖藥物的獨特作用機制，很快在臨床上凸顯出絕對的臨床優(yōu)勢。多項臨床研究證實，達格列凈可持續(xù)、平穩(wěn)、有效降低血糖，顯著改善糖化血紅蛋白（HbA1c），并帶來體重減輕和血壓降低、甘油三酯改善以及潛在的臟功能保護等額外獲益，且安全性顯著。美國食品藥品管理局（FDA）亦于今年1月8日正式批準達格列凈用于2型糖尿病的治療，進一步推進了該藥在全球糖尿病防治重任中發(fā)揮重要作用的歷史進程，使全世界更多患者更早獲益。

　　為深入報道新型抗糖尿病藥物SGLT2抑制劑的最新研究進展，《國際糖尿病》對RobertR.Henry教授進行專訪。

　　《國際糖尿病》：近年來，一種新的糖尿病治療藥物鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）研發(fā)成功，達格列凈作為歐盟首個SGLT2新藥，于2012年11月上市，請談談這類藥物的作用機制？

　　RobertR.Henry教授：我們知道，正常人體內每天濾過140～150g葡萄糖，所以葡萄糖的重吸收對于人體糖平衡很重要，約90%的葡萄糖通過腎臟近曲小管的鈉-葡萄糖共轉運蛋白2重吸收。達格列凈的作用機制就是通過抑制腎臟SGLT2，阻斷大部分葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖從尿液中排出，從而有效降低糖尿病患者的血糖水平。如果患者HbA1c基線水平為8%的話，達格列凈可將其下降約0.6%～0.9%。因此，達格列凈具有全新和獨特的作用機制，完全不同于目前的其他降糖藥物。其作用機制完全不依賴于糖尿病的主要誘因，如胰島素分泌減少和胰島素抵抗等。這樣，達格列凈可與目前的任何治療手段有效聯(lián)合應用。只要2型糖尿病患者具有足夠的腎功能，達格列凈是非常有效的。

　　《國際糖尿病》：請問與其他抗糖尿病藥物，尤其是二甲雙胍相比，達格列凈的降糖效果如何？

　　RobertR.Henry教授：既往我們做了一項大規(guī)模研究，該研究納入未接受過治療的新發(fā)2型糖尿病患者，分別給予大劑量的二甲雙胍（每日2g）、達格列凈（每日10mg）或者兩種藥物聯(lián)合用藥。結果發(fā)現(xiàn)，達格列凈與二甲雙胍單藥降糖療效相似，均非常有效；且兩者聯(lián)用時，療效更為顯著。結果顯示，HbA1c基線為8.4%的患者，很快降低了約2%；隨著研究進展，大多數(shù)基線為8.4%的患者，HbA1c均可降至7%以下。因此，達格列凈與二甲雙胍單藥降糖療效相似，且兩者聯(lián)合用藥，效果更強大。

　　《國際糖尿病》：有研究報告，達格列凈在臨床上可能會增加生殖系真菌感染或泌尿系統(tǒng)感染，您對此有怎樣的看法？

　　RobertR.Henry教授：事實上，無論采取何種治療措施，2型糖尿病患者的泌尿道感染（UTI）和生殖器感染（GI）都有升高趨勢。臨床試驗中，達格列凈治療組泌尿道感染輕微升高（1%～2%），實際在臨床上并不多見。我們并不完全確定這個輕微的升高與達格列凈相關，因為很有可能患者在應用之前已經患有無癥狀的尿路感染，在應用達格列凈后，由于尿路中葡萄糖增加，導致癥狀明顯。

　　生殖器感染在臨床試驗中顯示明顯升高的跡象，其所報道的范圍約為5%～10%。而在臨床實踐上，由于醫(yī)生在處方該藥物前已經了解這一情況，因此會特別與患者講明感染的可能性，并囑患者注意個人衛(wèi)生，密切關注是否感染。故在臨床實踐中的調查結果顯示，患者使用達格列凈后發(fā)生的生殖器感染率實際上遠遠低于臨床研究中所報道的數(shù)值。男性患者發(fā)生感染的機率通常低于女性。同樣重要的是，臨床上即使發(fā)生感染，通過常規(guī)的抗生素治療就可很好地解決。

　　《國際糖尿病》：請談談SGLT2抑制劑達格列凈在2型糖尿病患者腎臟方面的影響？

　　RobertR.Henry教授：由于達格列凈獨特的作用機制，其可減少葡萄糖的重吸收，同時會伴有部分體液損失，因此，腎小球濾過率會降低大約5%，但是治療1～3個月后，腎小球濾過率就可恢復正常，不會產生任何問題。事實上，很多證據表明，應用達格列凈可改善腎臟疾病多種相關標志物。在一些血壓輕微升高的患者，其降低血壓的作用也很穩(wěn)定，收縮壓可下降約為5mmHg，舒張壓可下降約為3mmHg。其次，達格列凈可顯著降低微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，這也是其有利的一面。第三，隨著葡萄糖從尿液排出，腎臟不再浸潤于高糖環(huán)境中，重吸收葡萄糖的近曲小管細胞的血糖水平也不會過高，而動物模型顯示高糖對腎臟是有毒性的。因此，我個人認為達格列凈可能對腎功能保護有一定獲益。

　　《國際糖尿病》：最后請談談您對這種新型抗糖尿病藥物的前景展望？

　　RobertR.Henry教授：達格列凈由于其全新和獨特的降糖機制，臨床上被作為飲食和運動基礎上的補充治療，對成年2型糖尿病患者有效改善血糖控制具有不可替代的獨特獲益。其無論單藥，還是聯(lián)合臨床其他常用降糖藥，尤其是與二甲雙胍和胰島素的應用，都具有顯著的降糖效果。我個人更喜歡SGLT2抑制劑與胰島素的聯(lián)合應用。除降糖獲益外，達格列凈在體重減輕、改善血壓、改善甘油三酯、保護腎臟功能、不引起水腫等方面均有一定程度獲益，可能的UTI/GI感染風險亦可通過密切注意個人衛(wèi)生和常規(guī)抗生素治療得到有效防治。

　　結語

　　RobertR.Henry教授：全球糖尿病目前控制局面嚴峻，不論是在歐洲、美國還是中國等。我們需要所有盡可能的幫助來應對這個局面。我相信SGLT2抑制劑由于其顯著的降糖效應和卓越的安全性，將會與二甲雙胍一樣成為2型糖尿病治療的主流藥物，被患者廣泛接受。作為指南的修訂者之一，我認為達格列凈的研發(fā)成功和臨床的廣泛應用將會對未來糖尿病指南的制訂產生深遠的影響。各國指南內容將會因之發(fā)生改變，我想在未來的幾年里，美國臨床內分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）、美國糖尿病協(xié)會（ADA）和國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的指南制訂都會為之發(fā)生改變，未來將被改變的也不僅僅是藥物，治療糖尿病以及預防并發(fā)癥的方法都會隨之更新。

　　目前，為進一步明確達格列凈的有效性和安全性，上市后將或已進行一些系列廣泛的醫(yī)學循證研究，包括心血管風險終點研究、癌癥風險研究、肝臟異常和妊娠結局監(jiān)測報告等，將為上市后的達格列凈提供更高質量的臨床使用證據。