糖尿病作為一個(gè)單病種在全國乃至世界召開(kāi)了許多次研究學(xué)習會(huì )議，這不僅說(shuō)明了糖尿病的患病人群多、病情復雜，而且促進(jìn)了糖尿病療法的迅速進(jìn)步。

　　但在過(guò)來(lái)的30年中，全球和我國的2型糖尿病（T2DM）患病率急劇上升，給社會(huì )帶來(lái)了日益繁重的擔負。總體來(lái)說(shuō)，目前T2DM的控制達標率較低，且在過(guò)來(lái)5年中未出現進(jìn)一步發(fā)展。目前臨床上運用的降糖藥物，在維護胰島β細胞功用方面也尚無(wú)打破性停頓。因而尋覓新的醫治機制和研發(fā)新藥物是進(jìn)步T2DM醫治達標率的希望之一，而胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）相似物的問(wèn)世，極大的鼓舞了患者和研究人員們的希望和熱情。

　　1.腸促胰素的發(fā)現及醫治潛力

　　上世紀80年代，生理學(xué)研討顯示，葡萄糖口服可比靜脈輸注惹起更強的胰島素分泌，提示能夠存在促進(jìn)胰島素分泌的內源性物質(zhì)，該物質(zhì)僅在口服葡萄糖時(shí)分泌，呈葡萄糖依賴(lài)式地添加胰島素的釋放。后來(lái)人們發(fā)現，小腸內分泌細胞發(fā)生的一種激素可調理胰島對進(jìn)餐的反響，該激素在餐后會(huì )促進(jìn)胰島素的過(guò)量分泌，因此被命名為腸促胰素（Incretin），餐后胰島素總量的60%是在其作用下分泌的。進(jìn)一步研討顯示，人體的腸促胰素次要有兩種，辨別是GLP-1和葡萄糖依賴(lài)的促胰島素多肽（GIP），其作用均由相應的特異性受體介導。人體研討顯示，T2DM患者口服和輸注葡萄糖后，胰島素分泌量的差別降低，提示腸促胰素作用削弱；T2DM患者餐后GIP程度與安康人相當，而GLP-1的程度明顯低于安康人，標明T2DM患者存在GLP-1缺乏。另一方面，GLP-1較GIP具有更強的促胰島素分泌作用，并有抑制餐后胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制攝食等GIP所不具有的生理作用。因而GLP-1比GIP更合適成為醫治T2DM的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)進(jìn)步GLP-1程度的藥物具有重要的臨床價(jià)值。

　　2.GLP-1的作用機制和特點(diǎn)

　　GLP-1可作用于人體的多個(gè)器官和組織，并發(fā)生有利的生理學(xué)作用，高血糖時(shí)促進(jìn)胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，繼續輸注GLP-1可明顯降低T2DM患者的空腹和餐后血糖程度。延續輸注6周GLP-1后，T2DM患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）可明顯降低。即便關(guān)于磺脲類(lèi)藥物生效的T2DM患者，輸注GLP-1仍能惹起明顯的降糖和促胰島素分泌作用。與其他胰島素促泌劑不同的是，GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的作用依賴(lài)于較高葡萄糖程度，在正常和較低葡萄糖程度下，GLP-1促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用很弱醫`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。細胞程度的研討顯示，在低葡萄糖程度下，GLP-1與β細胞上的G蛋白偶聯(lián)受體特異性結合后，僅惹起鈣離子大批內流和胰島素微量釋放，而高血糖時(shí)，β細胞內的三磷酸腺苷/二磷酸腺苷（ATP/ADP）比值降低，ATP依賴(lài)的鉀通道開(kāi)放使β細胞復極化延遲，GLP與其受體結合后可惹起鈣離子長(cháng)工夫內流，并招致較多的胰島素釋放。GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的作用呈葡萄糖依賴(lài)性，使得降低GLP-1程度的藥物根本不會(huì )惹起低血糖。此外，GLP-1在葡萄糖攝入前延續輸注3小時(shí)，可明顯改善胰島素的第一時(shí)相分泌，標明其促胰島素分泌作用比擬契合正常的生理形式。

　　維護β細胞

　　β細胞功用衰退是T2DM疾病停頓的中心緣由。GLP-1延續輸注6周可明顯改善T2DM患者的β細胞功用。在植物實(shí)驗和體外研討中，GLP-1還能激活β細胞再生，維護人β細胞的正常形狀，并且抑制β細胞的凋亡。這一特性使GLP-1有希望遏制T2DM的疾病停頓，惹起了糖尿病學(xué)界極大的關(guān)注。

　　胰腺外作用

　　注射GLP-1可延緩胃排空，臨時(shí)輸注后尚可作用于下丘腦攝食中樞，添加飽脹感并抑制進(jìn)食，這也有利于T2DM患者控制血糖和體重。已知心肌細胞也有GLP-1的特異性受體，GLP-1與之結合后，可以模仿胰島素樣作用，添加心肌細胞對葡萄糖的攝取。在重度充血性心衰患者中停止的臨床研討顯示，此類(lèi)患者臨時(shí)輸注GLP-1，可以改善左室射血分數（LVEF）并加強運動(dòng)才能。

　　3.GLP-1的藥理學(xué)作用及其面臨的成績(jì)

　　雖然GLP-1具有多種醫治T2DM的無(wú)益機制，將其作為藥物用于臨床，臨時(shí)以來(lái)卻有難度。GLP-1進(jìn)入人體后，可被普遍存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）疾速降解，半衰期僅為1～2分鐘。因而，如運用自然GLP-1醫治T2DM，只要繼續輸注才干將其濃度堅持在無(wú)效程度。而關(guān)于T2DM這種慢性疾病的醫治，繼續輸注的用藥方式無(wú)疑會(huì )限制GLP-1的使用。為使GLP-1使用于臨床，有兩種思緒是可行的：對GLP-1停止構造修飾，使其不易被DPP-4降解；或是抑制DPP-4，延緩內源性GLP-1的降解使其程度降低。目前，GLP-1相似物和DPP-4抑制劑這兩個(gè)類(lèi)別均已有藥物取得FDA審批用于醫治T2DM，并顯示出較好的平安性和降糖療效。

　　從目前的臨床數據看，GLP-1相似物降低GLP-1程度、降低HbA1c和餐后血糖的效果很能夠優(yōu)于DPP-4抑制劑，并可較DPP-4抑制劑更無(wú)效地發(fā)揚延遲胃排空、增加熱量攝入和改善胰島功用等作用。DPP-4不只可降解GLP-1，還可降解包括GIP在內的多種肽類(lèi)。使用DPP-4抑制劑后，GLP-1、GIP等多種受DPP-4降解的多肽程度均可降低。如前所述，GIP不具有降低胰高血糖素分泌、抑制攝食和胃排空等GLP-1所具有的功用。此外，在T2DM患者中并未察看到GIP缺乏，但發(fā)現了相似于GIP抵抗的情況，使GIP作用削弱。因而DPP-4抑制劑降低GIP的作用對T2DM并無(wú)分明的醫治價(jià)值。其他受DPP-4降解的肽類(lèi)程度降低后發(fā)生的作用尚待研討。而GLP-1相似物可較DPP-4抑制劑愈加強效、特異地降低GLP-1程度，更充沛地發(fā)揚降糖作用。

(實(shí)習編輯:謝運勝)