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英國批準千年公司多發(fā)性骨髓瘤治療藥Velcade上市

2014-05-11 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:硼替佐米是哺乳動(dòng)物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復合體,可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調節特異蛋白在細胞內濃度中起到重要作用,以維持細胞內環(huán)境的穩定。

  Bortezomib是一種蛋白酶體抑制劑,能夠特異性抑制哺乳動(dòng)物細胞內26S蛋白酶體的類(lèi)胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性,對細胞內一連串的信號發(fā)送產(chǎn)生影響,最終導致癌細胞死亡。

  英國已批準千年制藥公司的Velcade(bortezomib)注射液用于先前至少已經(jīng)接受過(guò)兩種療法的治療并在最后一次治療后,疾病出現進(jìn)展的多發(fā)性骨髓瘤。

  ●毒理學(xué)

    用中國倉猝鼠卵巢細胞進(jìn)行體外染色體畸變分析顯示硼替佐米有誘裂活性(染色體結構畸變)。體外誘變性分析(埃姆斯試驗)和小鼠體內小核分析結果顯示硼替佐米沒(méi)有基因毒性。

  尚未對生育影響進(jìn)行研究,但是在一般毒理學(xué)研究中對生殖組織進(jìn)行了評價(jià)。6個(gè)月的大鼠毒理研究顯示,劑量≥0.3mg/㎡(臨床推薦劑量的1/4)時(shí)發(fā)現對卵巢有變性的作用,劑量為1.2mg/㎡時(shí)發(fā)現有變性的改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。

  藥代動(dòng)力學(xué)

  對8名多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.3mg/㎡,最大血藥濃度中值為509ng/m1(范圍109—1300ng/m1),肌酐清除率為3l—169ml/min。對晚期惡性腫瘤患者給予本品1.45—2.00mg/㎡,首劑量后的平均消除半衰期為9—15小時(shí)。作為單藥,推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內的藥代動(dòng)力學(xué)尚不完全明確。

  ●代謝

  利用人體肝微粒體和互補脫氧核糖核酸(cDNA)表達的細胞色素P450同工酶進(jìn)行的體外研究顯示,硼替佐米主要通過(guò)細胞色素P450酶系的3A4、2D6、2C19、2C9和IA2酶氧化代謝。主要代謝途徑是去硼酸化,形成2個(gè)去硼酸化代謝物,再通過(guò)羥基化形成幾個(gè)代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無(wú)抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10—30分鐘的血漿數據顯示,血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原形藥物低。

  ●藥效學(xué)

  硼替佐米是哺乳動(dòng)物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復合體,可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調節特異蛋白在細胞內濃度中起到重要作用,以維持細胞內環(huán)境的穩定。蛋白水解會(huì )影響細胞內多級信號串聯(lián),這種對正常的細胞內環(huán)境的破壞會(huì )導致細胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類(lèi)型的癌細胞具有細胞毒性。臨床前腫瘤模型體內試驗證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內的腫瘤生長(cháng)。

  ●分布

  尚未對推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內的分布容積進(jìn)行研究。濃度為100—1000ng/ml時(shí),硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結合率為83%。

(實(shí)習編輯:周小芳)

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