RAS野生型轉移性結直腸癌：帕尼單抗維持治療劣效于聯(lián)合治療；

難治性轉移性結直腸癌(mCRC)：瑞戈非尼劑量遞增給藥或是標準給藥方案的可行替代策略；

CLDN18.2陽(yáng)性晚期胃或胃食管連接部腺癌：zolbetuximab治療安全有效。

RAS野生型轉移性結直腸癌：帕尼單抗維持治療劣效于聯(lián)合治療

之前的MACRO-2研究顯示，對于KRAS外顯子2野生型mCRC患者，西妥昔單抗維持治療的9個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率非劣于FOLFOX-6+西妥昔單抗方案。那么，對于RAS野生型mCRC患者，帕尼單抗維持治療是否不劣于帕尼單抗聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣方案？

VALENTINO研究顯示，對于RAS野生型mCRC患者，經(jīng)4個(gè)月的帕尼單抗+FOLFOX-4誘導治療后，單藥帕尼單抗維持治療的PFS劣于帕尼單抗聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣方案，但后者治療毒性略高。研究結果在線(xiàn)發(fā)表于《JAMAOncology》。

該項開(kāi)放標簽、隨機、2期非劣效性試驗于2015年7月7日至2017年10月27日在意大利多個(gè)中心進(jìn)行，共納入229例未接受過(guò)治療的RAS野生型、不可切除mCRC患者。患者按1：1比例隨機接受帕尼單抗+FOLFOX-4方案一線(xiàn)治療8個(gè)周期，隨后接受帕尼單抗聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣方案(A組，117例)或單藥帕尼單抗(B組，112例)進(jìn)行維持治療，直至疾病進(jìn)展、毒性無(wú)法耐受或同意退出。

主要研究終點(diǎn)為B組與A組的10個(gè)月PFS率非劣效性。預先設定的非劣效界值為1.515，證明非劣效性的零假設是HR(BvsA)至少為1.515(B劣于A(yíng))。

結果顯示，中位隨訪(fǎng)18.0個(gè)月。B組vsA組PFS的HR單側90％CI上限為1.857，超過(guò)了預先設定的非劣效界值(1.515)，因此無(wú)法拒絕B組劣效于A(yíng)組的零假設，即表明B組劣效于A(yíng)組。A組10個(gè)月PFS率為59.9％，中位PFS為12.0個(gè)月；而B(niǎo)組10個(gè)月PFS率為49.0％，中位PFS為9.9個(gè)月(對數秩檢驗P=0.006，圖1A)，均劣于A(yíng)組。

此外，A組和B組的總生存(OS)率分別為66.4％和62.4％(P=0.60，圖1B)，無(wú)顯著(zhù)差異。兩組的總緩解率(66.7％vs67.0％)、疾病控制率(82.9％vs83.9％)也無(wú)顯著(zhù)差異。

在安全性方面，A組的3級或以上治療相關(guān)不良事件(42.4％vs20.3％)和帕尼單抗相關(guān)不良事件(31.8％vs16.4％)發(fā)生率均高于B組。

難治性mCRC：瑞戈非尼劑量遞增給藥或是標準給藥方案的可行替代策略

瑞戈非尼為難治性mCRC患者帶來(lái)了OS獲益，然而不良反應(如手足皮膚反應、疲勞)過(guò)早發(fā)生限制了其使用。瑞戈非尼劑量?jì)?yōu)化研究(ReDOS)顯示，劑量遞增策略是優(yōu)化瑞戈非尼給藥方法以實(shí)現良好治療活性及更少不良事件發(fā)生的替代方法，并且可基于這些研究數據在臨床實(shí)踐中實(shí)施。研究結果近日發(fā)表于《TheLancetOncology》。

該研究在美國39個(gè)門(mén)診癌癥中心開(kāi)展，納入≥18歲、東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分為0~1、隨機、多中心、開(kāi)放標簽、2期研先前接受標準治療無(wú)效的晚期或轉移性結腸癌或直腸癌患者。患者按1：1：1：1隨機分為4組：瑞戈非尼劑量遞增+氯倍他索預防性使用，瑞戈非尼劑量遞增+氯倍他索反應性使用，瑞戈非尼標準劑量+氯倍他索預防性使用，瑞戈非尼標準劑量+氯倍他索反應性使用。主要終點(diǎn)是開(kāi)始第3治療周期的可評估患者比例。

研究中，瑞戈非尼劑量遞增給藥策略為：起始口服劑量為80mg/d，若無(wú)明顯藥物相關(guān)不良反應，每周遞增40mg，直至160mg/d)；標準劑量方案為：160mg/d連續口服21天，28天為一個(gè)治療周期。氯倍他索預防性使用是指預先涂抹防止手足皮膚反應，反應性使用則是出現手足皮膚反應時(shí)使用。

結果顯示，116例患者可被評估，包括劑量遞增組54例和標準劑量組62例。中位隨訪(fǎng)1.18年。研究達到主要終點(diǎn)：劑量遞增組有43％(23/54)患者開(kāi)始第3周期治療，顯著(zhù)高于標準劑量組[26％(16/62)，單側p=0.043]。兩組的中位OS(9.8個(gè)月vs6.0個(gè)月，p=0.12，圖2A)和PFS(2.8個(gè)月vs2.0個(gè)月，對數秩檢驗p=0.38，圖2B)均無(wú)顯著(zhù)差異。

最常見(jiàn)的3~4級不良事件為疲勞(劑量遞增組13％vs標準劑量組18％)、手足皮膚反應(15％vs16％)、腹痛(17％vs6％)和高血壓(7％vs15％)。

CLDN18.2陽(yáng)性晚期胃或胃食管連接部腺癌：zolbetuximab治療安全有效

一項多中心、2a期研究MONO顯示，對于CLDN18.2陽(yáng)性晚期胃癌或胃食管連接部(GEJ)腺癌患者，Zolbetuximab單藥治療有良好的耐受性和抗腫瘤活性，其治療反應率與靶向治療單藥用于胃癌/GEJ癌癥試驗報道的相似。研究結果近日在線(xiàn)發(fā)表于《AnnalsofOncology》。

Zolbetuximab是一種嵌合IgG1單抗，其與腫瘤細胞表面的CLDN18.2結合，通過(guò)抗體依賴(lài)性細胞毒性和補體依賴(lài)性細胞毒性作用機制誘導癌細胞死亡。

該研究招募晚期胃癌、GEJ或食管腺癌且≥50％腫瘤細胞CLDN18.2中高度表達(2+/3+)的患者，每2周靜脈輸注zolbetuximab，計劃共輸注5次。其中，2個(gè)引入隊列(smalllead-incohort)至少各招募3例患者(隊列1，300mg/m2；隊列2，600mg/m2)；其余患者納入劑量擴展隊列(隊列3，600mg/m2)。

主要終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率(ORR)，次要終點(diǎn)包括臨床獲益(ORR+疾病穩定率)、PFS、安全性/耐受性和zolbetuximab藥代動(dòng)力學(xué)特征。

結果顯示，共招募了54例患者，隊列1為4例，隊列2為6例，隊列3為44例。隊列1中的3例患者和隊列2/3中25例患者均至少接受了5次輸注。

43例患者有抗腫瘤活性數據，其中4例獲得部分緩解(ORR9％)，6例(14％)疾病穩定，臨床獲益率為23％。在≥70％腫瘤細胞CLDN18.2表達2+/3+的患者亞組中，ORR為14％(4/29)。