為什么一些細胞擁有癌癥相關(guān)的突變卻并沒(méi)有真正癌變一直是一個(gè)謎。1月29日，發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項研究中，波士頓兒童醫院的研究人員首次在活體動(dòng)物中看到癌癥從單個(gè)細胞發(fā)展的過(guò)程，且發(fā)現了從癌癥傾向細胞變成惡性腫瘤細胞的關(guān)鍵步驟。

論文的第一作者CharlesKaufman說(shuō)：“我們的研究發(fā)現，在一個(gè)致癌基因激活或者腫瘤抑制基因失活后，癌癥開(kāi)始發(fā)生；這其中涉及到的一個(gè)關(guān)鍵變化是，一個(gè)單細胞回到了干細胞狀態(tài)。”這一研究成果為癌癥治療提供了一組新的靶點(diǎn)，甚至能夠幫助復興上世紀50年代提出的“fieldcancerization”理論。

線(xiàn)索基因——crestin

在這一研究中，Kaufman和同事們利用通訊作者LeonardI.Zon實(shí)驗室中的斑馬魚(yú)作為模型追蹤黑色素瘤隨著(zhù)時(shí)間推移的發(fā)展。所有這些魚(yú)都攜帶人類(lèi)癌癥突變BRAFV600E，同時(shí)也缺失了腫瘤抑制基因p53。然而，它們大部分卻沒(méi)有罹患癌癥。為什么呢？

基于先前的研究，該研究小組對斑馬魚(yú)進(jìn)行了改造，使其在當一個(gè)叫crestin的特定基因開(kāi)啟時(shí)，單個(gè)細胞會(huì )發(fā)出綠色熒光。Crestin的作用就像“燈塔”一樣，指示著(zhù)干細胞遺傳程序特征性的激活。這一程序通常在胚胎發(fā)育后就關(guān)閉了。但是有時(shí)，不知為何，這一程序中的crestin和其它基因會(huì )在某些細胞中再開(kāi)啟。

奇妙的觀(guān)察過(guò)程

事實(shí)上，找到這些癌癥起源細胞是一項冗長(cháng)乏味的工作。戴上護目鏡，使用帶熒光過(guò)濾的顯微鏡，Kaufman觀(guān)察這些游動(dòng)的斑馬魚(yú)，并用他的iPhone拍攝視頻。觀(guān)察50條魚(yú)可能需要2-3小時(shí)。在其中30條魚(yú)中，Kaufman看到了一小群發(fā)綠光的細胞，大小跟Sharpie記號筆的頭差不多。最終確認的是，這30條發(fā)綠光的魚(yú)都發(fā)展成了黑色素瘤。幸運的是，在其中的2條魚(yú)中，Kaufman看到了單個(gè)發(fā)綠光的細胞，并觀(guān)察了它分裂以及最終變成一個(gè)腫瘤團塊的過(guò)程。

仔細觀(guān)察這些早期癌癥細胞，Zon和Kaufman發(fā)現，crestin和其它激活基因與在斑馬魚(yú)仍是胚胎時(shí)啟動(dòng)的那些基因是相同的；具體來(lái)說(shuō)，都是在神經(jīng)嵴中會(huì )形成黑色素細胞的干細胞中啟動(dòng)。需要解釋的是，神經(jīng)嵴是胚胎發(fā)育中的一種過(guò)渡性結構。Zon說(shuō)：“最酷的是，這組基因在人類(lèi)黑色素瘤中也啟動(dòng)了。斑馬魚(yú)中觀(guān)察到的結果表明細胞的命運改變了，回歸到了神經(jīng)嵴的狀態(tài)。”

痣的新檢測方法

Kaufman估計，在1個(gè)痣中，只有千萬(wàn)分之一或億萬(wàn)分之一的細胞最終會(huì )變成黑色素瘤。Kaufman說(shuō)：“因此我們能夠高效的繁殖很多魚(yú)，因此能夠觀(guān)察到這些罕見(jiàn)的事件。重要的是，這一罕見(jiàn)現象在人類(lèi)和斑馬魚(yú)中非常相似；表明斑馬魚(yú)中黑色素瘤形成的潛在機制可能與人類(lèi)相同。”斑馬魚(yú)非常適合做這樣的研究。

Zon和Kaufman相信，他們的研究將產(chǎn)生對可疑痣的一種新遺傳檢測，即測試是否有細胞表現得像神經(jīng)嵴中的細胞一樣，這可能意味著(zhù)“干細胞程序”又打開(kāi)了。此外，他們正在研究打開(kāi)這一遺傳程序（super-enhancers）的調控元件。這些在斑馬魚(yú)和人類(lèi)黑色素瘤中具有相似表觀(guān)遺傳功能的DNA元素可能成為阻止痣癌變藥物的潛在靶點(diǎn)。

癌癥形成的關(guān)鍵：?jiǎn)蝹€(gè)細胞回到胚胎狀態(tài)

Zon和Kaufman也相信，他們的研究與大多的癌癥相關(guān)，不僅是黑色素瘤。回到前面提到的fieldcancerization概念，他們認為，當致癌基因被激活和腫瘤抑制基因沉默或喪失時(shí)，正常組織進(jìn)入開(kāi)始“準備癌變”的狀態(tài)，只有當組織中的一個(gè)細胞回歸到更原始的胚胎狀態(tài)，并開(kāi)始分裂后才會(huì )發(fā)展成癌癥。