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低氧是腫瘤表觀(guān)遺傳學(xué)關(guān)鍵調控因子

2018-08-01 來(lái)源: 腫瘤免疫細胞治療資訊  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:腫瘤發(fā)生往往是因為遭遇某種致癌因子,單個(gè)細胞DNA偶然發(fā)生突變,隨后異常細胞快速增長(cháng)。這些基因突變干擾正常細胞功能,但有利于癌細胞生長(cháng)和存活。

氧氣是需氧生物時(shí)刻不能缺少的物質(zhì),人類(lèi)心臟停止跳動(dòng)數分鐘就會(huì )導致大腦發(fā)生不可逆損傷,血液供應完全中斷超過(guò)10分鐘就很容易發(fā)生腦死亡,所以氧氣對維持正常細胞的功能十分重要。其實(shí)氧氣也是影響基因表達的關(guān)鍵因素,研究比較充分的一種調節方式就是低氧誘導因子,在氧氣不足時(shí),許多細胞內這種轉錄因子的水平增加,啟動(dòng)眾多低氧相關(guān)基因表達。最近有學(xué)者發(fā)現低氧的另外一種基因調控方式,就是細胞缺氧會(huì )導致基因甲基化,而這種甲基化增強可能會(huì )促進(jìn)腫瘤細胞的增殖。

DNA甲基化能沉默基因表達,是一種研究比較充分的表觀(guān)遺傳學(xué)調節方式,DNA甲基化能引起染色質(zhì)結構、DNA構象、DNA穩定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變,從而抑制基因表達。甲基化調節有兩個(gè)方向,一是DNA甲基化,另一類(lèi)是甲基化DNA的去甲基化。DNA甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶和少量的N6-甲基腺嘌呤及7-甲基鳥(niǎo)嘌呤。如在甲基轉移酶的催化下,DNA的CG兩個(gè)核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基,形成5-甲基胞嘧啶。去甲基化有主動(dòng)和被動(dòng)兩種方式。主動(dòng)途徑是由去甲基酶的作用,將甲基基團移去的過(guò)程。最新研究發(fā)現,腫瘤細胞缺氧導致細胞基因去甲基酶活性不足,導致基因甲基化,從而干擾某些抑癌基因表達,促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。這是由 Diether Lambrechts教授等獲得的主要研究結果,剛剛在線(xiàn)發(fā)表在《自然》上。

腫瘤發(fā)生往往是因為遭遇某種致癌因子,單個(gè)細胞DNA偶然發(fā)生突變,隨后異常細胞快速增長(cháng)。這些基因突變干擾正常細胞功能,但有利于癌細胞生長(cháng)和存活。除了基因突變外,越來(lái)越多的研究發(fā)現,即使沒(méi)有基因突變,腫瘤也可以發(fā)生,往往是細胞表觀(guān)遺傳學(xué)水平上發(fā)生了改變。表觀(guān)遺傳學(xué)是在基因不發(fā)生改變情況下,基因表達水平的改變。盡管表觀(guān)遺傳變化不影響遺傳密碼,但是可以強烈干擾基因表達,促進(jìn)癌細胞生長(cháng)。但到現在為止,調節表觀(guān)遺傳變化的信號仍然不十分清楚。

考慮到DNA甲基化導致抑癌基因表達被抑制是許多腫瘤的常見(jiàn)表現,Lambrechts教授等研究了DNA甲基化這種表觀(guān)遺傳學(xué)調節方式。首先分析了3000名患者腫瘤組織,揭露了氧氣短缺和腫瘤生長(cháng)之間的聯(lián)系。研究人員于是提出假設:干擾腫瘤供氧會(huì )干擾癌癥進(jìn)展嗎?他們利用老鼠證明正常血供足以避免腫瘤惡變。

他們研究的目標分子是TET蛋白。2009年,Anjana Rao等發(fā)現哺乳動(dòng)物中存在一種DNA雙加氧酶——TET蛋白(Ten-Eleven-Translocation),在體外可將5-甲基胞嘧啶氧化成5-羥甲基胞嘧啶(5hmC),5hmC穩定存在于胚胎干細胞及浦肯野細胞中,提示5mC可能通過(guò)氧化途徑經(jīng)由5hmC最終轉化成不甲基化的胞嘧啶。Lambrechts教授等發(fā)現,低氧對TET蛋白活性的調節只依賴(lài)于細胞內氧分壓,與TET基因表達、低氧誘導因子、低氧相關(guān)代謝和基因表達調節完全無(wú)關(guān)。

Lambrechts說(shuō):“研究表明,這些表觀(guān)遺傳學(xué)改變是由腫瘤所在環(huán)境缺氧引起。氧氣是DNA去甲基化酶的必須條件,氧不足時(shí),去甲基化活性下降,導致甲基化過(guò)多保留。大概一半多的腫瘤甲基化是因為缺氧導致。對乳腺、膀胱、結腸直腸、頭頸部、腎、肺和子宮腫瘤中有廣泛影響。”Bernard Thienpont說(shuō):“我們的新見(jiàn)解可能對癌癥治療造成巨大沖擊。首先,用基因甲基化改變可間接分析腫瘤曾經(jīng)的氧供,這對于精準預測腫瘤的行為,選擇理想的治療方法有價(jià)值。其次,為現有血管靶向治療帶來(lái)了光亮。不僅有助于腫瘤化療,幫助抑制新變異。反過(guò)來(lái)有助于減低復發(fā)腫瘤的攻擊性。”

他們的實(shí)驗室正在測試分析腫瘤DNA是否可用來(lái)診斷腫瘤細胞的含氧量。他們還專(zhuān)注于血管正常化治療的新研究。

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