2012年5月6日，在NatureGenetics發(fā)表的一篇文章指出，最近的兩項研究顯示，染色體較大的結構異常與增高癌癥風(fēng)險有關(guān)，這個(gè)論點(diǎn)已被證實(shí)，只有小部分人在癌前就可篩查。研究發(fā)現染色體的改變與年齡呈比例，特別是在50歲之后，還與癌癥風(fēng)險有聯(lián)系。這項研究是由兩家機構共同進(jìn)行，美國國家癌癥研究所(NCI)和基因環(huán)境學(xué)會(huì )研究院的科學(xué)家共同完成，并由美國國家人類(lèi)基因圖譜研究所贊助。NCI和基因環(huán)境學(xué)會(huì )研究院(GENEVA)均是國家衛生研究所的成員。研究的結果將發(fā)表在2012年5月6日的自然雜志之一的遺傳學(xué)。

如在研究中提到的染色體結構異常現象，稱(chēng)之為“鑲嵌”，是因DNA改變所導致，有些人有，而有些人沒(méi)有。具有鑲嵌的人同時(shí)擁有正常和變異細胞。

NCI癌癥流行病學(xué)和遺傳學(xué)部門(mén)和遺傳轉變實(shí)驗室的主任StephenChanock說(shuō)，這項研究基于大量病例反饋，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，遺傳鑲嵌就會(huì )增加，可構成癌癥因子。這一觀(guān)點(diǎn)引起了對人類(lèi)基因組重要的關(guān)注及其穩定性，并建議把對基因鑲嵌的檢測作為癌癥或其他慢性疾病早查的一個(gè)手段。

通過(guò)對來(lái)自GENEVA機構及NCI相似項目的全基因組關(guān)聯(lián)研究的資料質(zhì)量控制檢查，科學(xué)家開(kāi)始觀(guān)察染色體結構異常預期之外的頻率。這項研究包括對成千上萬(wàn)患者的DNA常見(jiàn)差異的對比，以監測這些變異與已知的特征有何關(guān)聯(lián)，比如癌癥。起初，我們認為是這些異常時(shí)錯誤或是實(shí)驗室程序方面的問(wèn)題。但它們不斷的以低頻率出現，科學(xué)家才懷疑在總體的人群中，這些結構異常的頻率是怎樣?

先前，NCI研究員已有關(guān)于西班牙以人口為基礎的遺傳鑲嵌現象報道。因為沒(méi)有對總體人群就鑲嵌頻率精確的估計，NCI研究員通過(guò)對來(lái)自于13個(gè)GWAS31717名癌癥患者及26136名非癌癥患者的染色體鑲嵌異常進(jìn)行研究。類(lèi)似的研究分析在華盛頓大學(xué)、西雅圖、NHGRI合作單位以及NCI的GENEVA機構也有展開(kāi)。16項GENEVA研究包括對不同年齡段的參與者和幾種主要慢性病的研究，只有少數的幾項研究就專(zhuān)注于癌癥的結果。

該項由NCI領(lǐng)導的研究發(fā)現，在實(shí)體腫瘤患者中，遺傳鑲嵌異常更為頻繁，與非癌癥患者相比，0.97%比0.74%。此外，還發(fā)現染色體鑲嵌異常在所有參與者中，雖然發(fā)生率不到1%，但可檢測的頻率與年齡呈正比。這符合GENEVA研究結果，50歲以上的患者遺傳鑲嵌更為頻繁。

GENEVA研究員通過(guò)對50000余名參與者的血樣進(jìn)行分析，發(fā)現404名患者遺傳鑲嵌異常，大多數都是50歲以上，30歲以下只有0.2%，30-50歲鑲嵌異常開(kāi)始增加，60歲以后明顯增加，75歲以上則高達2.5%。科學(xué)家提到，以往的報告表明，鑲嵌異常在生命晚期的患者更為常見(jiàn)，這是因為它們隨著(zhù)時(shí)間增加和累積，和/或因為在體內鑲嵌細胞的子代數量的激增，在老年患者人群中更容易檢測到。

異染色質(zhì)紊亂為人類(lèi)衰老主因

一項把衰老過(guò)程與包裹緊密的細胞DNA束聯(lián)系起來(lái)的研究可能導致預防和治療諸如癌癥、糖尿病和阿爾茨海默病等老年性疾病的方法。學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志4月30日對這項研究作了詳細介紹。

據美國每日科學(xué)網(wǎng)站4月30日報道，在此項研究中，美國索爾克研究所與中國科學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現，造成沃納綜合征——一種導致過(guò)早衰老和死亡的疾病——的基因突變導致了DNA束即所謂的異染色質(zhì)的惡化。

這一發(fā)現是尖端干細胞與基因編輯技術(shù)結合的產(chǎn)物，它可能導致通過(guò)預防或逆轉對異染色質(zhì)的損傷，從而抵抗衰老相關(guān)生理衰退的方法。

研究論文的資深作者胡安·卡洛斯·伊斯皮蘇亞·貝爾蒙特說(shuō)：“我們的研究結果顯示，引起沃納綜合征的基因突變會(huì )導致異染色質(zhì)的紊亂，而這種對DNA正常包裹方式的破壞成為導致衰老的關(guān)鍵原因，其影響超出了沃納綜合征的范疇。它將確認一種主要的衰老機制——即異染色質(zhì)紊亂，而這一過(guò)程已被證明是可逆的。”

沃納綜合征是一種使人提前衰老的遺傳疾病，在美國人口中的發(fā)病率約為20萬(wàn)分之一。患者在生命的較早時(shí)期即患上白內障、Ⅱ型糖尿病、動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松和癌癥等老年性疾病，多數患者死于50歲前后。

這種疾病是由沃納綜合征RecQ解旋酶基因——簡(jiǎn)稱(chēng)WRN基因——的突變所引起的，該基因負責WRN蛋白質(zhì)的生成。以往的研究證明，正常形式的WRN蛋白質(zhì)是一種維持人體DNA的結構及完整性的酶。當在沃納綜合征的情況下，這種蛋白質(zhì)發(fā)生突變，從而破壞DNA的復制、修復及相關(guān)的基因表達。這被認為是導致提前衰老的原因。不過(guò)，還不清楚突變WRN蛋白質(zhì)擾亂這些關(guān)鍵細胞過(guò)程的確切方式。

索爾克研究所的科學(xué)家在這項研究中尋求精確地測定突變WRN蛋白質(zhì)導致如此嚴重的細胞破壞的方式。為此，他們利用尖端的基因編輯技術(shù)刪除人類(lèi)干細胞中的WRN基因，從而構建了一個(gè)沃納綜合征細胞模型。這一干細胞模型使科學(xué)家獲得了前所未有的在實(shí)驗室研究迅速衰老細胞的能力。由此得到的細胞反映了真實(shí)的沃納綜合征患者體內的基因突變，因此這些細胞的衰老速度快于正常細胞。

通過(guò)更為密切的觀(guān)察，科學(xué)家們發(fā)現，WRN基因的刪除還導致了異染色質(zhì)——即存在于細胞核中的包裹緊密的DNA——的結構破壞。

這種DNA束狀形式起著(zhù)控制基因活性的“操作面板”式的作用，并規范細胞復雜的分子結構。在束狀異染色質(zhì)外面的是控制異染色質(zhì)結構的化學(xué)標記物，即所謂的表觀(guān)遺傳標簽。例如，對這些化學(xué)開(kāi)關(guān)的修改可以改變異染色質(zhì)的結構，從而使基因得到表達或被抑制。

索爾克研究所的研究人員發(fā)現，WRN基因的刪除將導致異染色質(zhì)的紊亂，這表明WRN蛋白質(zhì)對異染色質(zhì)的維護有重要作用。事實(shí)上，在進(jìn)一步的實(shí)驗中，他們證明這種蛋白質(zhì)與已知可以穩定異染色質(zhì)的分子結構直接存在相互影響——從而首次以確鑿證據揭示了突變WRN蛋白質(zhì)與異染色質(zhì)紊亂之間的直接聯(lián)系。