海量的遺傳變異“淹沒(méi)了”腫瘤治療之效
腫瘤內部異質(zhì)性是癌癥產(chǎn)生抗藥性、轉移性的主要原因。腫瘤發(fā)生是體細胞演化的過(guò)程,正如自然群體多樣性一樣,隨機突變和自然選擇是腫瘤內部異質(zhì)性的主要進(jìn)化動(dòng)力。日本遺傳學(xué)家木村資生指出,大量的遺傳多樣性無(wú)法僅用達爾文自然選擇解釋?zhuān)^而他提出中性進(jìn)化理論或非達爾文進(jìn)化過(guò)程。雖然癌癥生物學(xué)領(lǐng)域內達爾文進(jìn)化過(guò)程驅動(dòng)腫瘤多樣性形成的觀(guān)點(diǎn)已經(jīng)根深蒂固,然而傳統觀(guān)念很可能大大低估了一個(gè)具有百萬(wàn)甚至上億細胞數量的腫瘤內部的異質(zhì)性和頑強性,從而無(wú)法完整系統地認識腫瘤內部遺傳多樣性的大小和空間分布以及腫瘤轉移和抗性產(chǎn)生的能力。
最近,中國科學(xué)院北京基因組研究所和芝加哥大學(xué)合作,通過(guò)在一個(gè)肝癌切片上切取近300個(gè)樣品和近2000倍覆蓋度的基因測序和細致的數據分析,揭示了腫瘤細胞中遺傳多樣性水平遠遠大于預期。研究通過(guò)中性模型估算,一個(gè)直徑約3.5厘米的腫瘤中攜帶了上億個(gè)基因編碼區的突變,高于以往的估算值幾千倍。由于高度的遺傳多樣性分布在10億甚至更多的腫瘤細胞群體中,成百上千的突變存在于較大克隆中(大于10000個(gè)細胞的克隆),而更多的突變只在小于100個(gè)細胞的小克隆中出現。正如研究員吳仲義所強調的:“由于具有這么多的突變,即使經(jīng)過(guò)積極的治療,具有特異突變的腫瘤克隆能夠生存下來(lái)的概率是很高的,這些細胞可以增殖形成新的耐藥性腫瘤克隆。”該成果于11月11日在線(xiàn)發(fā)表于《美國國家科學(xué)院院刊》。該研究是迄今為止,對腫瘤內部多樣性程度最深入和徹底的分析,不但第一次刻畫(huà)了腫瘤的空間克隆結構,同時(shí)通過(guò)建立腫瘤細胞群體遺傳理論第一次對腫瘤的遺傳異質(zhì)性水平進(jìn)行估算。這項研究還揭示了巨大的多樣性在群體中如此迅速和大量的產(chǎn)生,遠遠超出了達爾文進(jìn)化過(guò)程的估計。這使得在進(jìn)化領(lǐng)域里,從20世紀80年代開(kāi)始并持續了30年的選擇與中性的辯論“突然變得與醫學(xué)相關(guān)”。
在傳統的達爾文理論中,少數有益變異使腫瘤細胞具有生長(cháng)優(yōu)勢;隨著(zhù)時(shí)間的推移,這種有益突變將驅除所有有害的變異。因此,瘤內的遺傳多樣性是十分有限的。而這項研究則表明:腫瘤內部遺傳異質(zhì)性的演化實(shí)質(zhì)上是細胞水平的非達爾文過(guò)程,在這個(gè)過(guò)程中,遺傳變異會(huì )很快出現并快速累積,因此即使微小的腫瘤都可能具有非常高的遺傳多樣性。該研究并沒(méi)有完全否認達爾文選擇力在細胞水平上的作用,研究員呂雪梅表示,非達爾文過(guò)程可能并不能準確刻畫(huà)(同一或不同器官)不同腫瘤之間的遺傳異質(zhì)性,或從非腫瘤向腫瘤演化的過(guò)程。而這項研究通過(guò)非達爾文過(guò)程來(lái)解釋腫瘤內部遺傳異質(zhì)性,使得腫瘤內部遺傳異質(zhì)性第一次變得在理論上是可計算的。同時(shí)這項研究所估算出的腫瘤的高度遺傳異質(zhì)性也對腫瘤的臨床治療策略提出了明確的指示:高度的遺傳異質(zhì)性表明腫瘤細胞群體中存在抗性突變的概率很高,因此,為迅速清除腫瘤細胞通常所采用的化療、放療等殺傷性很強的策略,不但可能失效,甚至由于主要克隆被滅活反而會(huì )助長(cháng)抗性克隆的膨脹和發(fā)展。
腫瘤的發(fā)生本質(zhì)上是進(jìn)化過(guò)程,進(jìn)化遺傳學(xué)和臨床醫學(xué)的交叉,無(wú)疑會(huì )給醫學(xué)問(wèn)題帶來(lái)更多的啟示和解答。該項目的主要負責人吳仲義和呂雪梅表示,以此為基礎進(jìn)一步展開(kāi)的理論或實(shí)驗上的研究,將會(huì )對臨床有非常重要的影響;同時(shí)他們也特別感謝這一次參與到這項研究中的北大腫瘤醫院的兩位臨床研究人員:田秀云和郝純毅。文章的主要作者包括北京基因組所凌少平、胡正、楊祖玉、楊芳。該研究得到了國家自然與科學(xué)基金委重大研究計劃、中國科學(xué)院先導項目、科技部“973”項目的支持。
用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià): ¥361、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各種細胞免疫功能低下的疾病。 5、腫瘤的輔助治療。 (詳見(jiàn)包裝內部說(shuō)明書(shū))
健客價(jià): ¥15補硒藥。適用于低硒的腫瘤、肝病、心腦血管疾病病人或其他低硒引起的疾病。
健客價(jià): ¥38本品適用于有胃腸道功能或部分胃腸道功能,而不能或不愿進(jìn)食足夠數量的常規食物以滿(mǎn)足機體營(yíng)養需求的應進(jìn)行腸內營(yíng)養治療的病人,主要用于: 1.厭食和其相關(guān)的疾病; -因代謝應激,如創(chuàng )傷或燒傷而引起的食欲不振 -神經(jīng)性/精神性疾病或損傷 - 意識障礙 - 心/肺疾病的惡病質(zhì) 癌性惡病質(zhì)和腫瘤治療的后期 - 艾滋病病毒感染/艾滋病。 2.機械性胃腸道功能紊亂; - 頜面部損傷
健客價(jià): ¥68用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療劑;本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià): ¥39破血消瘦,攻毒蝕瘡。用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。
健客價(jià): ¥32用于因自身免疫功能低下而引起的各種疾病,并用于慢性病毒性肝炎、保肝治療;也可以作為腫瘤化療輔助藥物。
健客價(jià): ¥76本品用于緩解由以下疾病引起的骨骼肌痙攣:1、多發(fā)性硬化、脊髓空洞癥、脊髓腫瘤、橫貫性脊髓炎脊髓外傷運動(dòng)神經(jīng)元病。2、腦血管病、腦性癱瘓、腦膜炎顱腦外傷。
健客價(jià): ¥15用于各種原因所致的急、慢性腸道疾病和腸道功能紊亂,如腸易激綜合征、非感染性腹瀉、腫瘤治療引起的腸道功能紊亂和放化療性腸炎;亦可促進(jìn)創(chuàng )傷或術(shù)后腸道功能的恢復。
健客價(jià): ¥27清熱解毒,消腫散結。用于肺炎、闌尾炎、蜂窩組織炎屬熱毒壅盛證候者,并可用于癌癥輔助治療。
健客價(jià): ¥12用于各種原因引起的白細胞減少癥。亦可用于預防癌癥放療、化療后白細胞減少。
健客價(jià): ¥22治療兒童和成人的胰腺外分泌不足。 胰腺外分泌功能不足常見(jiàn)于(但不限于):囊性纖維化、慢性胰腺炎、胰腺切除術(shù)后、胃切除術(shù)后、胰腺癌、胃腸道旁路重建術(shù)后(如畢Ⅱ式胃大部切除術(shù)后)、胰管或膽總管阻塞(如腫瘤所致)、西蒙-席漢氏綜合癥。
健客價(jià): ¥40本品用于下列疾病的輔助治療: 1.心血管疾病,如:病毒性心肌炎、慢性心功能不全。 2.肝炎,如:病毒性肝炎、亞急性肝壞死、慢性活動(dòng)性肝炎。 3.癌癥的綜合治療:能減輕放療、化療等引起的某些不良反應。
健客價(jià): ¥34調補氣血,扶正固本。用于癌癥、慢性肝炎的輔助治療。
健客價(jià): ¥37補肺益氣。用于肺腎兩虛所致咳喘、浮腫等癥,亦可用于各類(lèi)腎病、慢性支氣管哮喘、慢性肝炎及腫瘤的輔助治療。
健客價(jià): ¥26消腫散結、清熱解毒,用于肺炎,闌尾炎。蜂窩組織炎,大劑量用于腫瘤。
健客價(jià): ¥7臨床可用于輔助治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染(如帶狀皰疹,流行性乙型腦炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等;對惡性腫瘤可作為輔助治療劑;免疫缺陷病(如濕疹、血小板減少、多次感染綜合征及
健客價(jià): ¥14活血化瘀,散結消腫,解毒止痛。對毒瘀內結所致的腫瘤患者具有緩解癥狀,縮小瘤體,提高機體免疫力,延長(cháng)患者生存時(shí)間的作用。
健客價(jià): ¥21扶正固本,滋陰壯陽(yáng),解毒散結。用于陰陽(yáng)兩虛所致的神疲乏力,頭暈耳鳴,健忘失眠,腰膝酸痛,陽(yáng)痿早泄,夜尿頻多及癌癥放療、化療的的輔助治療。
健客價(jià): ¥191.心血管疾病,如病毒性心肌炎、慢性心功能不全;2.肝炎,如病毒性肝炎、亞急性肝壞死、慢性活動(dòng)性肝炎;3.癌癥的綜合治療,能減輕放療、化療等引起的某些不良反應。
健客價(jià): ¥9補虛損,益精氣,保肺益腎,扶正固本。用于乙型慢性活動(dòng)性肝炎,肝硬化;房性、室性早搏,心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩;頑固性失眠癥及腎病綜合癥,癌癥輔助治療。
健客價(jià): ¥28.5清熱解毒,涼血利咽。用于肺胃熱盛所致的咽喉腫痛、口咽干燥;急性扁桃體炎見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià): ¥13用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià): ¥24補硒藥。用于低硒的腫瘤、肝病、心腦血管疾病病人或其他低硒引起的疾病。
健客價(jià): ¥33