對于胰腺癌患者來(lái)說(shuō)，肥胖簡(jiǎn)直是災難。脂肪細胞和腫瘤周?chē)仔晕h(huán)境產(chǎn)生大量相互作用，導致預后較差和化療效果不佳。

肥胖問(wèn)題日益嚴重，對衛生系統的影響遠大于原來(lái)的預期，因為研究者們發(fā)現，肥胖是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一大風(fēng)險因素。肥胖個(gè)體胰腺導管腺癌——癌癥相關(guān)死亡的第四大原因——的發(fā)病率明顯上升。癌癥的一個(gè)標志是炎性微環(huán)境，但肥胖個(gè)體中周?chē)Y締組織（基質(zhì)）的改變如何影響癌癥的發(fā)生、發(fā)展并不明確。Incio等人發(fā)表在《癌癥發(fā)現》（CancerDiscovery）雜志上的論文研究了在小鼠和人體中，腫瘤周?chē)闹炯毎龠M(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的機制。

胰腺腫瘤形成涉及到明顯的組織結構畸變。這種結構畸變是由于包含消化酶的腺泡細胞被破壞，免疫細胞浸潤，強烈的纖維化反應（即纖維化，腫瘤周?chē)纬蛇^(guò)量的結締組織或膠原蛋白），以及高水平的胞外基質(zhì)材料沉積。肥胖個(gè)體的癌病灶通常含有更多的脂肪細胞。然而，胰腺癌在這些脂肪細胞的功能仍不清楚。但Incio等人的研究解開(kāi)了這個(gè)謎團。

Incio等人證明，在小鼠中，脂肪細胞、免疫細胞和胰腺星狀細胞通過(guò)IL-1β和AT1血管緊張素受體驅動(dòng)嗜中性粒細胞聚集到腫瘤周?chē)＿@增加了胰腺癌微環(huán)境中的炎癥和纖維化反應，從而導致化療效果差和預后不良。

在肥胖小鼠中，腫瘤微環(huán)境中的脂肪細胞數目增加，體積變大，部分原因是腫瘤侵入鄰近的白色脂肪組織。研究人員觀(guān)察到，脂肪細胞富集或靠近脂肪組織的腫瘤領(lǐng)域纖維化反應更明顯。這些結果表明，纖維化是肥胖胰腺癌小鼠脂肪組織的標志，并且纖維化反應的一個(gè)組成部分——細胞外基質(zhì)膠原蛋白聚集在脂肪細胞附近也是肥胖個(gè)體的突出特點(diǎn)。Incio等人還發(fā)現，腫瘤微環(huán)境的脂肪細胞浸潤與患者預后較差和治療結果不佳相關(guān)。

Incio等人推測，胰腺癌患者中，肥胖相關(guān)的脂肪積累會(huì )增加纖維化，促進(jìn)腫瘤發(fā)展，并阻礙化療劑的遞送和功效。當他們檢查小鼠腫瘤特定區域的血液灌注時(shí)，他們發(fā)現，肥胖小鼠血液灌注明顯降低。為了確定血管灌注減少是否會(huì )導致化療劑的低效遞送，研究者們測定了小鼠對化療藥物5-氟尿嘧啶的攝取。與非肥胖對照小鼠相比，肥胖小鼠腫瘤對藥物的攝取顯著(zhù)降低，從而降低了化療的療效。

脂肪細胞重塑腫瘤微環(huán)境。腫瘤的血供由血管支持，化療藥物隨著(zhù)血管到達腫瘤。Incio等人報告說(shuō)，肥胖的情況下，腫瘤血管灌注差，限制了腫瘤對藥物的攝取，導致化療效果差。在肥胖小鼠中，胰腺星狀細胞、免疫細胞，如嗜中性粒細胞、IL-1β信號傳導分子，以及脂肪細胞都有所增加。肥胖小鼠中，密度較大的細胞微環(huán)境會(huì )對腫瘤組織產(chǎn)生額外的機械應力，并限制血管灌注。這種機械應力的產(chǎn)生是因為脂肪細胞、嗜中性粒細胞、胰腺星狀細胞和組織微環(huán)境的其它組件發(fā)生相互作用。這些相互作用增加了嗜中性粒細胞等炎性細胞的數量，并在腫瘤附近產(chǎn)生過(guò)量纖維結締組織。

慢性纖維化被認為能增強腫瘤生長(cháng)，降低藥物遞送效率。然而，在以前的研究中，無(wú)論使用抑制劑或是基因工程來(lái)抑制慢性纖維化，都會(huì )增加免疫抑制、加速腫瘤生長(cháng)及降低存活，這意味著(zhù)，腫瘤基質(zhì)可能限制腫瘤生長(cháng)。

與此相反，Incio等人顯示，阻斷主要的促纖維化途徑AT1，能夠抑制腫瘤進(jìn)展。他們認為，中性粒細胞遷移至腫瘤以及IL-1β合成是腫瘤生長(cháng)的主要驅動(dòng)因子，盡管血壓降低導致的灌注減少也起到了一定作用。當研究者們清除掉中性粒細胞或使用抗體阻斷IL-1β時(shí)，免疫抑制的微環(huán)境得以重塑，胰腺癌生長(cháng)減慢。靶向小鼠AT1受體時(shí)，其下游通路——諸如上皮到間充質(zhì)細胞的轉化或脂肪細胞分化——也可能會(huì )受到影響。有可能正是這些過(guò)程減慢了腫瘤的生長(cháng)。

盡管研究者們把腫瘤大小和纖維化聯(lián)系起來(lái)，但纖維化反應或腫瘤生長(cháng)誰(shuí)先誰(shuí)后難以判斷。因為腫瘤生長(cháng)減慢，最終會(huì )降低免疫細胞浸潤，從而降低纖維化。無(wú)論是哪種方式，Incio等人的研究結果都提示了，需要重新評估纖維化對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用，尤其是在肥胖情況下。

學(xué)界越來(lái)越認識到，機械應力引起的細胞改變在諸多疾病中都起到了重要作用。穩態(tài)中細胞受到的內部和外部的力之間的平衡能調節細胞凋亡、增殖、粘附和遷移。應力失衡可能導致腫瘤。另外，腫瘤微環(huán)境中的實(shí)體組織所施加的壓力可以壓縮血管，引起腫瘤灌注不佳。

Incio等人表明，AT1受體阻滯劑氯沙坦可減少細胞的機械應力，并減慢小鼠胰腺癌的生長(cháng)。目前肥胖情況下，應力變化引起腫瘤微環(huán)境變化的轉錄開(kāi)關(guān)仍需進(jìn)一步研究。減少胰腺癌細胞受到的機械應力可能是潛在的治療方法。通過(guò)減少基質(zhì)硬度，使腫瘤細胞外基質(zhì)正常化，可以比直接清除細胞外基質(zhì)成分更有效和更安全。

脂肪細胞和干細胞調控之間的關(guān)系是另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。成熟白色脂肪細胞——即控制能量代謝的脂肪儲存——會(huì )以分泌信號蛋白的方式對營(yíng)養條件和激素環(huán)境產(chǎn)生響應。研究指出，白色脂肪能調節組織再生和干細胞，這意味著(zhù)脂肪細胞在癌癥發(fā)展的多個(gè)方面起到重要作用。間充質(zhì)干細胞和間質(zhì)干細胞大大促進(jìn)脂肪細胞的生成。機械應力也是一些干細胞群增長(cháng)的觸發(fā)條件。

確定胰腺中脂肪組織的來(lái)源、命運和表型（細胞是否形成白色或棕色脂肪，以及它們分泌的物質(zhì)）非常有意義。其它待研究的內容包括：脂肪細胞募集、甚至促進(jìn)免疫細胞分化的信號通路；脂肪細胞侵襲在腫瘤形成中的作用以及能量代謝異常在肥胖中的作用。

Incio等人的工作為脂肪細胞與促炎癥、促纖維化的腫瘤微環(huán)境的頻繁互動(dòng)，加快的疾病進(jìn)程和療效不佳做出了合理解釋。能否在不影響機體功能的情況下，靶向全身腫瘤相關(guān)的中性粒細胞、胰腺星狀細胞和脂肪細胞？這是把Incio等人的發(fā)現轉化成臨床手段的重大挑戰。針對IL-1β或中性粒細胞是否能提高預后還有待考證。不過(guò)最好的方法是加強運動(dòng)，平衡飲食。