免疫療法能激發(fā)人體自身防衛系統對抗腫瘤細胞。圖片來(lái)源：Thinkstock/iStock
來(lái)自休斯頓的免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森通過(guò)部署人體自身免疫系統的力量，幫助患者抗擊腫瘤，這一重要貢獻使他成為今年拉斯克獎得主之一。拉斯克獎是醫學(xué)領(lǐng)域的著(zhù)名獎項，常被稱(chēng)作“美國的諾貝爾獎”。艾利森在之前就已先后獲得生命科學(xué)突破獎（BreakthroughPrizeinLifeSciences），以及用于表彰在生物學(xué)或生物化學(xué)領(lǐng)域做出突出貢獻的研究的路易莎·格羅斯·霍維茨獎（LouisaGrossHorwitzPrize）。
他這次所獲的拉斯克臨床醫學(xué)獎，是為了表彰在改善病人臨床治療上做出貢獻的研究者。艾利森的開(kāi)創(chuàng )性研究集中圍繞CTLA-4蛋白所進(jìn)行，該蛋白控制免疫系統中T細胞的激活。艾利森發(fā)現，通過(guò)抑制原本對CTLA-4有阻礙作用的“分子剎車(chē)”（molecularbrake），他能夠激發(fā)T細胞抗擊腫瘤。這一發(fā)現推動(dòng)了新型腫瘤治療方法的發(fā)展，包括轉移性
黑色素瘤的免疫療法，該療法已被證明可把患者的生存期延長(cháng)十年（轉移性黑色素瘤的預期中位生存時(shí)間少于1年）。
拉斯克獎的另一個(gè)獎項，用于表彰基礎研究的基礎醫學(xué)獎，將頒給斯蒂芬·埃利奇（StephenElledge）和伊夫琳·威特金（EvelynWitkin），以肯定他們?yōu)殛U明人體識別并糾正DNA損傷的基本原理所做的研究。無(wú)國界醫生組織（DoctorsWithoutBorders）因其在西非應對埃博拉時(shí)所做出的人道主義工作榮獲拉斯克公共服務(wù)獎。
現任美國得克薩斯大學(xué)M·D·安德森癌癥中心免疫學(xué)系主任以及免疫療法研究中心主任的艾利森對話(huà)《科學(xué)美國人》，談?wù)摿嗣庖忒煼ǖ那熬芭c局限性，以下為經(jīng)過(guò)編輯后的采訪(fǎng)實(shí)錄：
《科學(xué)美國人》：在20世紀90年代中葉，您發(fā)現如果關(guān)鍵分子剎車(chē)系統可被關(guān)閉，免疫系統就能更有效地殺死腫瘤細胞，這一結論也開(kāi)辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域。免疫療法與其他腫瘤治療方法的區別主要在于？
艾利森：典型的傳統治療方法通常用
藥物攻擊會(huì )引起癌癥的突變來(lái)進(jìn)行治療。這的確是一個(gè)不錯的思路，但仍然存在很多問(wèn)題，如腫瘤會(huì )產(chǎn)生抗藥性。
在此處討論的免疫療法，也就是我們所說(shuō)的“檢查點(diǎn)阻斷”（checkpointblockade）療法，在很多方面都與傳統療法不盡相同。我們的療法利用人體免疫系統，以癌變過(guò)程本身為攻擊目標。檢查點(diǎn)阻斷實(shí)際上調用了T細胞去作用于腫瘤細胞。T細胞探測到細胞表面的突變或外源多肽，向免疫系統發(fā)出信號指引其發(fā)起攻擊。肺癌和黑色素瘤中有成百上千個(gè)突變，通過(guò)檢查點(diǎn)阻斷法，T細胞將會(huì )識別異常的新多肽。一旦T細胞產(chǎn)生，這種記憶就會(huì )一直保留，這一點(diǎn)不同于化療或放療。因為你在余生中始終擁有T細胞，所以如果腫瘤復發(fā)，那些T細胞將再次被動(dòng)員來(lái)抗擊腫瘤。最后一個(gè)不同點(diǎn)在于適應性，因為免疫系統是一個(gè)動(dòng)態(tài)的系統，如果腫瘤發(fā)生改變，免疫系統也能改變其應答。
《科學(xué)美國人》：在20世紀90年代中葉之前也曾有過(guò)免疫療法。
艾利森：是的，事實(shí)上用免疫療法來(lái)治療腫瘤最初于1909年由保羅·埃爾利希（PaulEhrlich）提出，當時(shí)他的想法是利用抗體。他認為免疫系統有能夠消除腫瘤的抗體，問(wèn)題是我們不知道究竟哪些抗體能為我們所用。我認為，檢查點(diǎn)阻斷之所以是如此激動(dòng)人心的發(fā)現，就是因為它的過(guò)程相對簡(jiǎn)單。你向人體注射一種抗體，以免疫系統為靶點(diǎn)并激發(fā)它，有很多方式可以達到激發(fā)的目的，我們可以把這些方式相互結合。我會(huì )說(shuō)這是免疫療法的復興，而非創(chuàng )造了一個(gè)全新的概念。
《科學(xué)美國人》：有時(shí)采用免疫療法治療的患者會(huì )出現初期腫瘤增大的情況，這是免疫療法難以評判病情進(jìn)展的突出體現。你認為在之后的幾年里這將成為免疫療法發(fā)展的最大挑戰嗎？
艾利森：我并不這么認為。這種現象最初引起了一定關(guān)注，是因為人們認為腫瘤生長(cháng)得更快了。但現在我們都知道這是假性進(jìn)展。實(shí)際上腫瘤中充滿(mǎn)了T細胞，所以如果你進(jìn)行活組織檢查，你就會(huì )發(fā)現并沒(méi)有存活的腫瘤細胞，那實(shí)際上是T細胞。這確實(shí)一度使免疫療法領(lǐng)域感到挫敗，因為腫瘤的增大在傳統療法看來(lái)是一種失敗的跡象，但我們必須用不同的方式評價(jià)成功。目前有兩種方式解決該問(wèn)題：其一，在不同的時(shí)間點(diǎn)再次觀(guān)察腫瘤；其二，觀(guān)察總體生存率。
《科學(xué)美國人》：科學(xué)家曾一度認為
干擾素和單克隆抗體將治愈腫瘤。您是否認為對于免疫療法，不切實(shí)際的期望也正在日益高漲？
艾利森：我不這樣認為。目前已有超過(guò)5萬(wàn)患者接受免疫療法進(jìn)行治療，有患者接受治療已達10年之久。我們的希望并非不切實(shí)際。很明顯，免疫療法不可能治愈每位病人，但是包括免疫療法在內的這些新興療法的確優(yōu)于傳統的選擇，該領(lǐng)域也正快速擴張。免疫系統如此強大，因此需要嚴格地調控。我們已經(jīng)展示了怎樣駕馭免疫系統，用它來(lái)治療腫瘤。
《科學(xué)美國人》：您是否認為某些特定腫瘤不能使用免疫療法治療，或者說(shuō)不能將免疫療法作為抗擊它的一種治療方式？
艾利森：理論上講，由于腫瘤本身并不是我們的直接目標，因此腫瘤的種類(lèi)并不是很重要。目前多數研究針對的都是黑色素瘤和肺癌，兩者都具有大量突變。這類(lèi)癌癥的每個(gè)腫瘤細胞中有成百上千個(gè)突變，并且這些突變都是可由免疫系統識別的。當將免疫療法應用于如乳腺癌、前列腺癌和腎腫瘤這些突變相對較少的腫瘤時(shí)，藥物可能不會(huì )那么有效。我們目前的工作是研究怎樣使免疫療法在對抗那些突變較少的腫瘤時(shí)也變得有效。我認為免疫療法有可能對一些腫瘤不起作用，但我非常樂(lè )觀(guān)地相信我們將能治療很多類(lèi)型的腫瘤。
《科學(xué)美國人》：目前一些新藥的價(jià)格飛漲，您是否擔心多數免疫療法將會(huì )超出正常患者的經(jīng)濟可承受范圍，而僅僅服務(wù)于少數富豪？
艾利森：實(shí)際上，我也在擔心這一問(wèn)題。但是應該指出，另一些藥物，尤其是以
血管為靶點(diǎn)的那些，每年花銷(xiāo)高達5萬(wàn)美金，且在初始治療之后仍需持續應用，而實(shí)際上它們并沒(méi)有那么有效。使用檢查點(diǎn)阻斷療法（免疫療法的一種）的藥物能保證患者獲得較高的生活質(zhì)量，并且能讓他們很快回歸工作。這些藥物給社會(huì )帶來(lái)的經(jīng)濟效益遠遠超過(guò)了它們的花銷(xiāo)。雖然它們依然存在一些不良反應，但遠遠比不上化療產(chǎn)生的嚴重副作用。
正如我剛剛所說(shuō)，這些藥物過(guò)于昂貴，我確實(shí)非常擔心這種高花銷(xiāo)。如果你使用了其中兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，價(jià)格更是要翻倍，那可是傾家蕩產(chǎn)也付不起了。價(jià)格真的需要降下來(lái)一些，如果有更多公司生產(chǎn)這些治療藥劑，存在競爭的話(huà)，價(jià)格可能會(huì )變低。
《科學(xué)美國人》：是什么讓你對科學(xué)和腫瘤研究產(chǎn)生了興趣呢？
艾利森：吸引我投身科學(xué)的，僅僅是孩童時(shí)期的好奇心。我喜歡解決問(wèn)題，搞清楚事物是怎樣運作的。小時(shí)候，我在我家車(chē)庫里放了一套化學(xué)用具，我父親也非常支持我的愛(ài)好。他希望我成為一
名醫生，但我對科學(xué)更感興趣。良師激發(fā)了我的靈感，而在高三后進(jìn)入得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校（UniversityofTexasatAustin）的暑期項目也是我人生中非常幸運的一件事。在那里我開(kāi)始做實(shí)驗。搞清楚一個(gè)特定的酵母株以最佳方式生長(cháng)需要多少鐵可能是一件愚蠢的事，但它使我對科學(xué)和實(shí)驗室工作著(zhù)了迷。
我對腫瘤特別感興趣，是因為幼年時(shí)我母親死于淋巴瘤。我親眼看到了放療在她身上所造成的影響，也在同樣死于腫瘤的舅舅們身上看到了他們所接受的治療方式所具有的巨大破壞性。我的一位舅舅患有肺癌，而另一位患黑色素瘤。我親眼見(jiàn)證了腫瘤帶來(lái)的死亡。我和我的兄弟也曾患前列腺癌，但由于我發(fā)現得及時(shí)，我現在很健康。腫瘤對于我的家庭有很大的影響。
我并沒(méi)有特意進(jìn)行腫瘤研究，我的研究方向是免疫系統的運作方式，這是因為我對T細胞感興趣。使用已有知識來(lái)學(xué)習了解新知識從而得到樂(lè )趣很重要，但是用所學(xué)知識去幫助別人同樣不可缺少。
《科學(xué)美國人》：您對于年輕科學(xué)家有哪些建議？
艾利森：科學(xué)很有意思，但同時(shí)也很艱辛。我認為現在讓年輕科學(xué)家們去研究轉化科學(xué)，做一些很快能應用到臨床上的研究，會(huì )給他們施加過(guò)多壓力。他們應該做的事情，是在基礎生物學(xué)領(lǐng)域提出一些重要問(wèn)題，并時(shí)不時(shí)地思考一下它們是怎樣影響人體健康的，而不要把所有時(shí)間都花費在試圖“解決健康問(wèn)題”上。我認為，真正好的基礎研究始終能占據一席之地。
《科學(xué)美國人》：是什么激勵您不斷推進(jìn)研究的？
艾利森：我們知道，我們療法的效果已經(jīng)可以持續十年甚至更長(cháng)的時(shí)間了。我非常樂(lè )觀(guān)地相信，在這一領(lǐng)域中我們很快就能徹底清除，或至少有效治療多種類(lèi)型的腫瘤，這是我持續研究的動(dòng)力之一。
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