淺議腫瘤本質(zhì)，明晰抗癌研究方向

　　一百年來(lái)，人類(lèi)一直沒(méi)有停止過(guò)對腫瘤的研究。一百年來(lái)，抗擊癌癥成為人類(lèi)有文字記載以來(lái)最為長(cháng)久、最為投入、最為廣泛、最為壯烈的一場(chǎng)全民戰爭。然而，結果如何呢？據統計，世界惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率不但沒(méi)有明顯下降，數種腫瘤反而出現明顯上升。

　　回顧一百年來(lái)腫瘤研究的主要目的，大家均是在尋找罹患癌癥的證據（或稱(chēng)腫瘤標志物）。臨床醫生在患者體內找腫塊，病理醫生在組織中找癌細胞，檢驗醫生在體液中找腫瘤分子，分子生物學(xué)工作者在腫瘤細胞中找癌基因······雖然角度不同，層次不同，但根本目的一樣，旨在闡明或證明腫瘤的真諦或本質(zhì)。無(wú)疑，一個(gè)懸而未決的問(wèn)題擺在醫生面前：腫瘤是否存在分子水平的標志物？

　　若把第一種和第二種觀(guān)點(diǎn)結合，或可為腫瘤研究指明方向，即癌癥是一種全身性疾病，是整體調節失常促發(fā)局部癌變相關(guān)關(guān)鍵分子事件的后果。這種后果又作用于整體，形成惡性循環(huán)，致人于死地。因此，研究腫瘤既要探索器官局部的癌變相關(guān)關(guān)鍵分子事件，又要探究整體調控改變，并將二者密切聯(lián)系。

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　　觀(guān)點(diǎn)1：腫瘤有理想標志物

　　“腫瘤有理想標志物”，這是多數人或者一代又一代的研究者深信不疑且為此奉獻或奮斗了一生又一生的課題。從哲學(xué)層面講，任何事物如果獨立存在，必然有自己的本質(zhì)特征。與正常細胞相比，腫瘤細胞具有無(wú)限增殖、凋亡劇減、分化不全、主動(dòng)轉移、抵御殺傷等特點(diǎn)。但是，這又不是獨為腫瘤細胞所有的，與正常增生細胞具有交叉，僅程度不同而已。這些特征難以成為準確診斷和治療腫瘤的理想靶標。

　　探索理想分子標志物

　　近一百年來(lái)，人類(lèi)涉獵人體所有腫瘤，確實(shí)也發(fā)現癌胚抗原、甲胎蛋白、CA19-9、CA125、前列腺特異性抗原等腫瘤標志物，但此后再無(wú)所獲。事實(shí)上，即便上述標志物用于臨床診斷，結果也并不十分理想，或者陽(yáng)性率低，或者特異性不強，亦或二者兼之。腫瘤標志物的表達隨腫瘤的組織類(lèi)型及生長(cháng)時(shí)段而變化。在同一病例的癌組織中，或同一組織的不同視野內，腫瘤抗原的表達與否及含量都有相當大的差別。甚至來(lái)源于同一克隆的癌細胞系在不同培養時(shí)段，腫瘤抗原的表達與否和含量都有顯著(zhù)差別。有的腫瘤原發(fā)階段有抗原表達，但經(jīng)化療或其他治療后則抗原消失，反之亦然。這些現象提示，腫瘤標志物的表達不是恒定的，只在某一階段或一個(gè)細胞種群的瞬時(shí)表現，因此無(wú)法全面、精確解釋腫瘤的根本實(shí)質(zhì)。

　　既然不同的研究組采用不同方法在同一種腫瘤，或同一個(gè)研究組用同一種方法研究不同的腫瘤，最終所得的標志物千差萬(wàn)別。那么不同研究組用不同的方法研究不同的腫瘤，得出的更是海量數據和結果，根本無(wú)法得出結論。這就是為什么現在文獻報道的成千上萬(wàn)腫瘤標志物，實(shí)際應用價(jià)值有限的根本原因。

　　事實(shí)上，這些浩如煙海的腫瘤標志物，或許只能代表某個(gè)人的癌組織、某個(gè)細胞群體處于某個(gè)生長(cháng)增殖時(shí)段的某些特征。細胞癌變是由分子決定的，但不是由某個(gè)單一分子決定的。人們在癌細胞中已經(jīng)發(fā)現了眾多分子，絕大部分在生理狀況下管控增殖、凋亡、分化或運動(dòng)等正常功能。與癌變相關(guān)的分子很多，有的與癌直接相關(guān)，多數卻為間接相關(guān)；有的處于上游調控，有的處于下游應答。就調控作用來(lái)講，最好選擇上游發(fā)揮起始或決定作用者；就效應作用來(lái)講，最好選擇下游發(fā)揮效應或直接作用者。如將兩者結合起來(lái)，就是癌變相關(guān)的關(guān)鍵分子。

　　闡明癌變相關(guān)關(guān)鍵分子事件

　　如前所述，細胞癌變是一個(gè)復雜的過(guò)程，不是由單一分子完成的，而涉及多個(gè)分子甚至大量分子；涉及多個(gè)信號途徑。每一途徑又涉及到多個(gè)分子。這些分子發(fā)揮的作用是動(dòng)態(tài)發(fā)展的，有的起起始作用，有的起主要作用，有的開(kāi)始為起始而后轉為伴隨，有的開(kāi)始為主角而后轉為配角。同樣有的癌細胞可以從某一條信號途徑全面啟動(dòng)增殖，有的可以從另一途徑啟動(dòng)增殖。這樣多分子、多條途徑共同構成了一個(gè)網(wǎng)絡(luò )，由網(wǎng)絡(luò )促成一個(gè)事件。多個(gè)事件共同促成了癌細胞無(wú)限增殖、凋亡減少、分化失調、主動(dòng)轉移和抗擊殺傷的特征。這個(gè)事件可稱(chēng)為癌變相關(guān)關(guān)鍵分子事件。

　　在這一事件中，任何分子，即使是關(guān)鍵分子，都是單一的、孤獨的，都具有局限性。它代表的只是某一個(gè)體、某些細胞、某個(gè)時(shí)段的變化。只有抓住了整個(gè)事件，才能真正闡明癌變機制，才能真正找到有效的治療方法，才能將其中關(guān)鍵的幾個(gè)分子組成一個(gè)“雞尾酒式”標志物群，研制成功理想的、覆蓋面廣、陽(yáng)性率高、特異性強的預警方法或臨床診斷方法。

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　　觀(guān)點(diǎn)2：腫瘤根本無(wú)理想標志物

　　腫瘤是人體生命過(guò)程的必然階段，是人體局部“返老還童”的一種全身性疾病，或是一種整體調控失常的局部表現。局部表現的千差萬(wàn)別由全身調控失常的種類(lèi)決定，速度由全身調控失常的程度決定。

　　腫瘤是人體生命過(guò)程的必然階段

　　生命的終結形式是死亡，就像一艘遠行航母的核反應堆，核子反應結束，生命就停止。說(shuō)到底，生命是依靠增生與凋亡之間的平衡來(lái)保證的。胚胎時(shí)期是增生大于凋亡，形成胎兒；成長(cháng)時(shí)期增生大于凋亡，形成個(gè)體；二者平衡保持個(gè)體，比如成人。若增生小于凋亡就衰老，進(jìn)一步失衡導致死亡。針對衰老，最重要的“搏擊”形式就是細胞增生功能加強，不是全身的，就是局部的，局部的增生就表現為腫瘤。從這個(gè)意義上講，一個(gè)人若能活到120~150歲且不因其他病癥或外傷死亡，那一定會(huì )在某個(gè)部位發(fā)生腫瘤。就某個(gè)局部而言，增生與凋亡平衡，局部就保持平衡，假如增生小于凋亡，就出現局部萎縮，甚至潰瘍；增生大于凋亡就形成息肉，更有甚者為腫瘤。

　　為何老年人罹患腫瘤概率大？因為老年個(gè)體全身衰老，機體啟動(dòng)新生機制，促發(fā)局部增生的結果。為何老年人易患各系統腫瘤？因為老年人啟動(dòng)各個(gè)器官的增生機制，共同抗擊衰老的結果。這種新生機制很像胚胎時(shí)期的表現。如同母體在子宮孕育新的個(gè)體一樣，腫瘤患者在不同器官中也可長(cháng)出一個(gè)個(gè)體。所不同的是前者被稱(chēng)之為胎兒，后者被稱(chēng)之為腫瘤；所不同的是十個(gè)月懷胎產(chǎn)生了一個(gè)新生命，離開(kāi)了母體，而癌細胞留在體內破壞或奪去母體生命。

　　因此，腫瘤組織的很多生物學(xué)特性都與胚胎細胞相似。從這個(gè)意義上講，癌癥患者的局部增生是否是人體通過(guò)局部抗擊衰老而爭取“返老還童”的全身過(guò)程呢？因此，了解胚胎發(fā)生學(xué)知識，無(wú)疑對認識腫瘤有極大幫助。

　　腫瘤是整體調控失常的全身性疾病

　　不同人對癌癥患者的本質(zhì)特性看法不一。部分醫務(wù)工作者認為，“癌癥患者”是“人長(cháng)了癌癥”，如外科醫生認為是人長(cháng)了癌塊，病理醫生認為是人長(cháng)了癌細胞，分子生物學(xué)工作者認為是人長(cháng)了癌基因。這種思維方式把落腳點(diǎn)放到了癌癥。而另一部分醫務(wù)工作者（如中醫）認為，“癌癥患者”是“長(cháng)了癌塊的人”。這種思維把落腳點(diǎn)放于患者全身，因為即便是患有同樣癌的人，結局也或大相徑庭。

　　成人的多數組織細胞不再增生，僅維持正常形態(tài)及功能。但人體也有某些部分，如皮膚、胃腸道、血液、骨髓、精液等組織細胞依然在增生，每天形成大約30億個(gè)新生細胞，以補充這些器官細胞的凋亡，這個(gè)過(guò)程無(wú)疑是受到全身調控的。此外，無(wú)論是炎癥、傷口、切口都由這種正常調控來(lái)完成局部修復。但這種生理性再生修復過(guò)程是有限的，到一定程度就自動(dòng)結束、自行控制、自然停止。但是，若一種增生的過(guò)程啟動(dòng)后不能自限而停止，就會(huì )在局部形成腫瘤。臨床上經(jīng)常看到有些患者的腫瘤已被完全切除，但因全身促增生機制依然存在，還可在原位促發(fā)新的腫瘤，這就是所謂的“復發(fā)”；如果原位器官完全切掉，局部已無(wú)處可長(cháng)腫瘤，那全身調控機制還可促發(fā)別的部位長(cháng)出相應腫瘤，這就是所謂的“轉移”。這種“復發(fā)”和“轉移”，盡管不是全部病例都是如此，至少有一部分病例是這樣。

　　野火燒不盡，春風(fēng)吹又生。過(guò)去人們強調“野火”的作用，今天或應更重視“春風(fēng)”。個(gè)體的這種全身調節機制尚不清楚，可能涉及神經(jīng)、內分泌、免疫等。這就可解釋為何人身心平衡失調時(shí)遭受精神打擊、晉升受阻、高考失利、營(yíng)養不良、免疫受抑、用藥不當，極易患癌癥。■

　　再議腫瘤本質(zhì)

　　不久前，筆者曾撰寫(xiě)過(guò)一篇文章——《淺議腫瘤本質(zhì)，明晰抗癌研究方向》。文章一經(jīng)發(fā)表，收到腫瘤界同行反饋，有贊成的、有反對的、有半贊成半反對的。針對部分異議，筆者想再從對腫瘤研究的長(cháng)期思考角度談?wù)剛€(gè)人觀(guān)點(diǎn)。

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　　腫瘤危害：一個(gè)不得不面對的問(wèn)題

　　一個(gè)不容世人忽視的問(wèn)題已無(wú)聲無(wú)息地擺在人類(lèi)面前，那就是惡性腫瘤的發(fā)生人數在逐年增多，防治收效未盡如人意。

　　據2010年中國疾病死亡構成比統計，惡性腫瘤占22.32％，即每死亡5個(gè)患者中至少有1人死于腫瘤。從全國第三次人口死因調查可知，惡性腫瘤發(fā)生率從1974年的74.2/10萬(wàn)，到1992年的108.2/10萬(wàn)，再到2004年的135.8/10萬(wàn)，即30年內翻了一番。

　　同樣，一個(gè)不容人們輕視的問(wèn)題有根有據地呈現在醫生面前，那就是惡性腫瘤的治療難度在逐漸增加，越治越難。

　　人們一般認為心、腦、呼吸系統疾病或外傷更加威脅生命，但其實(shí)這些病癥各自的發(fā)病率和死亡率均居腫瘤之后。而且與腫瘤相比，前者病因清楚、預防有方、診斷有法、治療有效。相反，惡性腫瘤卻是病因不清、預警不了、早診不出、治療不好。

　　腫瘤成此現狀，有人謂其原因是人類(lèi)壽命越來(lái)越長(cháng)，環(huán)境污染越來(lái)越重，檢查方法越來(lái)越全，治療手段越來(lái)越精，統計結果越來(lái)越細造成的。這似乎不無(wú)道理，但只是表象，絕非本質(zhì)。

　　針對腫瘤，近百年來(lái)世界范圍內都在努力，錢(qián)沒(méi)少花、勁沒(méi)少使、事沒(méi)少做、書(shū)沒(méi)少寫(xiě)、報沒(méi)少登。可一個(gè)不容樂(lè )觀(guān)的事實(shí)也慘烈地擺在大眾面前，那就是根據美國的調查，在過(guò)去30年中，心腦血管疾病病死率在逐年下降，而惡性腫瘤病死率卻依然不降，全球病死率甚至逐年增高。

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　　腫瘤研究：一個(gè)要不要反思的問(wèn)題

　　過(guò)去的一百年，人類(lèi)對腫瘤的研究可謂如火如荼、此起彼伏、風(fēng)起云涌，明顯特征是一個(gè)從宏觀(guān)到微觀(guān)的漫長(cháng)過(guò)程。從開(kāi)始的整體觀(guān)察，到器官認識，到組織分析，到細胞研究，一直到分子探索，每一階段都有眾多堪稱(chēng)里程碑式的發(fā)現，每到一個(gè)里程碑就認為離腫瘤本質(zhì)更近一點(diǎn)。這種從粗到細的探索，人們一直沒(méi)有停止過(guò)，似乎依此窮追猛進(jìn)，可發(fā)現腫瘤的真諦。

　　誠然，這樣探索確實(shí)取得不少成績(jì)，在個(gè)別罕見(jiàn)腫瘤也有明顯進(jìn)展。但一個(gè)不可否認的事實(shí)擺在世人面前，那就是耗費了上千億美元，發(fā)現了上萬(wàn)個(gè)分子，召開(kāi)了數十萬(wàn)次會(huì )議，發(fā)表了數百萬(wàn)篇論文，但每年仍有近千萬(wàn)患者因此而死去。人們似乎關(guān)注度越高，做的工作越多，離真正應用卻似更遠，離真理也越似更遠。一方面，初入行者似覺(jué)得前途無(wú)量；另一方面，權威者似乎覺(jué)得束手無(wú)策。

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　　腫瘤標志：一個(gè)可不可尋找的問(wèn)題

　　在分子探索的研究中，研究對象從DNA到RNA，再到蛋白質(zhì)以及調控這些分子的分子；研究方法有基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、轉錄組學(xué)等；認識角度從信號轉導，到分子的磷酸化、糖基化、泛素化、甲基化、乙酰化。然后再把這些不同研究對象、不同研究方法，在不同通路發(fā)現的不同分子，用到臨床、用到現場(chǎng)。其實(shí)，這些都是為了一個(gè)目的，無(wú)論是明擺的，還是潛在的，都是想找到一個(gè)腫瘤標志，一個(gè)能代表腫瘤或某一腫瘤并能將其作為預警、早診或治療靶標的理想標志物。大家篩來(lái)篩去，每一個(gè)小組不遺余力，每一次黑夜中的亮點(diǎn)，抓到每一個(gè)蛛絲馬跡都如獲至寶。

　　最終結果如何呢？一直到上世紀60年代初才在結腸癌發(fā)現了CEA；在肝癌發(fā)現了AFP；到80年代又在胰腺癌又發(fā)現了CA19-9，在卵巢癌發(fā)現了CA125，在前列腺癌發(fā)現了PSA。除此之外，再沒(méi)有發(fā)現與這些可以媲美的標志物。

　　經(jīng)過(guò)廣泛的臨床應用后，一個(gè)不容爭議的事實(shí)擺在人們面前，那就是這些標志物的特異性及陽(yáng)性率都存在很大問(wèn)題，即便是對相應癌癥的陽(yáng)性率很低，特異性不高，即陽(yáng)性者不一定是癌。因為多數標志物是細胞增生或增生細胞的產(chǎn)物，其在正常生理狀態(tài)也可以陽(yáng)性，甚至數值很高。比如CEA在孕婦、吸煙人群都會(huì )很高，在很多非癌癥的病理狀態(tài)就會(huì )更高。又如CA19-9在肝硬化患者血清中就很高；但陰性者卻是癌，多數腫瘤標志物在患者血清中的陽(yáng)性率一般30%~40％，多不超過(guò)60％，即便是在晚期病例也不高。在很多腫瘤組織中，根本就沒(méi)有一個(gè)癌細胞含有標志物。說(shuō)明這些標志物并不能成為該類(lèi)腫瘤的標志，不是其本質(zhì)。陽(yáng)性率不高，其結果是癌查不出來(lái)，害死人；特異性不好，其結果查出來(lái)的不是癌，嚇死人。

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　　分子事件：一個(gè)該不該認同的問(wèn)題

　　既然花了那么多力氣，費了那么多錢(qián)財，下了那么大功夫，在尋找理想標志物方面卻未成功，是研究者們的工作量不夠大、方法學(xué)不夠好，還是設計的研究路線(xiàn)不夠正確呢？目前看來(lái)都不是，客觀(guān)事實(shí)越來(lái)越明了，惡性腫瘤在不斷發(fā)展過(guò)程中，可能就沒(méi)有一以貫之，自始至終都存在某些標志物。最為明顯的證據是，一種標志物在不同患者的同一類(lèi)腫瘤，在同一腫瘤的不同細胞群體，在同一群體生長(cháng)的不同時(shí)段，其表達顯著(zhù)不同，可以從高度表達到完全缺失，迥然有異。這種現象被稱(chēng)之為腫瘤抗原表達的異質(zhì)性。

　　其實(shí)，癌細胞溯其根源，都是來(lái)源于胚胎時(shí)期的一個(gè)共同細胞，即父母的受精卵。每一個(gè)癌細胞內的所有遺傳信息應該是一樣的，只是在發(fā)育或癌變過(guò)程中，根據人體的總體需要或根據局部組織的整體需要有的基因關(guān)閉了，有的基因開(kāi)放了。這種時(shí)序的變化，在不同的細胞并不完全同步，而且不同細胞由于調節機制有不同，促進(jìn)細胞增殖的信號通路所涉及的分子可能相同，但很可能不同。這種不同步構成的標志物表達的異質(zhì)性使得人們在一個(gè)階段難以找到一個(gè)恒定，能包羅萬(wàn)象的標志物。因為不同細胞群體在不同生長(cháng)階段有自己的標志，有自己的通路，腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程為何呈現出一個(gè)多基因調控、多分子表達的表象，就是因為通路不通，可以啟動(dòng)另一條通路最終啟動(dòng)成癌變這個(gè)復雜的過(guò)程。

　　這個(gè)過(guò)程實(shí)質(zhì)上涉及到很多分子，是一個(gè)多分子協(xié)同作用構成的事件。這個(gè)過(guò)程本身是一個(gè)規律，只有把涉及這個(gè)規律的多條通路中的最主要通路，多個(gè)分子中最關(guān)鍵的分子搞清楚了，人們才有可能真正找到能代表或包括整個(gè)癌變的分子群。再從這個(gè)分子群中找出幾個(gè)最重要的符合標志物臨床使用特征的分子作為標志物使用，才能覆蓋不同患者同一種腫瘤、不同細胞群體以及不同細胞生長(cháng)時(shí)段，才能克服異質(zhì)性及其引發(fā)的檢測陽(yáng)性率低和特異性不高的難題。

　　據此，筆者提出一個(gè)概念，即癌變相關(guān)的關(guān)鍵分子事件（CAKME）。這里所提到的分子是與癌變過(guò)程相關(guān)的關(guān)鍵分子，不單指一個(gè)分子，而是多個(gè)分子的相同作用，有的為因、有的為果、有的在前、有的在后、有的為主、有的為次且相互轉換，最終共同促發(fā)了一個(gè)事件。這個(gè)事件的結果就是局部癌癥的發(fā)生。

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　　整體調控：一個(gè)應不應探索的問(wèn)題

　　前面談到了局部組織的CAKME，CAKME肯定在局部癌癥中起了非常重要的作用。但是，有了CAKME就一定會(huì )發(fā)生癌癥嗎？不是的，人體是一個(gè)有機的全身相互調控的整體，同樣是“癌癥患者”，有人把它看成“人長(cháng)了癌”，這種思維方式聚焦的是癌本身，看重的是局部；但也有人把“癌癥患者”看成是“長(cháng)了癌的人”，這種思維看重的是患者的整體。不同的患者罹患同樣癌癥的結局是不一樣的，有的患者切除腫瘤后死亡，有的患者未切除腫瘤卻長(cháng)期生存。胃腸道的癌前病變，如慢性潰瘍性胃病、Barret食管、息肉等，一段時(shí)間后有的進(jìn)展為癌癥，有的保持不變直至終身，還有的甚至消失了。

　　除CAKME不同外，更主要的是整體調控因素，調控機制或調控力度不同。其中調控因素包括全身的神經(jīng)體液調控、免疫系統調控、慢性炎癥的影響、胃腸道微生物的分布等。以上是筆者對腫瘤發(fā)生機制的新思考，針對這種新思考，人們對腫瘤的研究應該有新設想，走老路可能是沒(méi)有出路的。