【臨床表現】
結節病是一種全身性肉芽腫病，累及皮膚和許多內部器官。受累的部位除皮膚外，有肺、縱膈及周?chē)馨徒Y、指趾骨、心肌、中樞神經(jīng)系統、肝、脾、腎、眼及腮腺。結節病可以只侵犯一種器官或組織，也可多種器官或組織同時(shí)受到侵犯。病情經(jīng)過(guò)緩慢，緩解和復發(fā)相交替。此病的臨床癥狀多種多樣。
1.皮膚表現結節病的皮膚表現為多種形態(tài)，常為丘疹、結節、斑塊、紅皮病、銀屑病樣，疤痕性肉樣瘤，色素減退及禿發(fā)損害。皮損不對稱(chēng)地分布于面部及四肢等處。皮疹堅硬觸之有彈性，逐漸擴展至皮下，累及整個(gè)真皮的厚度。表皮的變化不明顯，可以略微變薄、變色，毛細血管擴張及少許鱗屑。常常是淡紅色至紫褐色，不潰破，無(wú)自覺(jué)癥狀。
(1)丘疹性肉樣瘤 損害為針頭至豌豆大小的小結節，又稱(chēng)粟粒樣肉樣瘤。主要分布于面部、頸部及肩部。玻片按壓時(shí)，顯出類(lèi)似狼瘡結節的淡黃色小點(diǎn)，消退后不留痕跡，有時(shí)遺留色素斑、萎縮及瘢痕。
(2)斑塊型肉樣瘤 Hutchinson首先報告了這獨特的斑塊狀損害，為表面扁平而輕微高起的大的分葉狀結節性斑塊，常見(jiàn)于頰、鼻及臂部。
(3)銀屑病樣肉樣瘤 往往在軀干及四肢發(fā)生邊界清楚的斑塊，其上面有銀屑病樣的鱗屑。
(4)凍瘡樣狼瘡型 在容易發(fā)生凍瘡的部位，如耳孕、頰部、鼻尖、指趾處對稱(chēng)出現的浸潤較淺的青紅或紫紅色的斑塊。
(5)皮下肉樣瘤 也稱(chēng)為Darier-Roussy肉樣瘤。豆子至粟子大的堅實(shí)的皮下結節，與皮膚粘連，表皮呈輕度堇色，常見(jiàn)于軀干，面部少見(jiàn)，無(wú)自覺(jué)癥狀。
(6)瘢痕肉樣瘤 損害發(fā)生于疤痕部位。如燒傷、毛囊炎、帶狀皰疹后疤痕上。使原有的疤痕面積擴大，高度增加，酷似疤痕疙瘩。
(7)紅皮病型肉樣瘤 彌漫性分布的浸潤性紅斑及鱗屑性斑片，邊界不清。
(8)結節性紅斑型肉樣瘤 某些結節病患者以多發(fā)性關(guān)節痛伴發(fā)熱、血沉增快，X線(xiàn)檢查肺門(mén)淋巴結腫大。面部、背部及四肢伸側發(fā)生散在疼痛性皮下結節。表面皮膚發(fā)紅，最常見(jiàn)于年輕女性。
(9)粘膜肉樣瘤 口腔的硬顎、頰部、懸壅垂及扁桃體針頭大丘疹，群集融合形成扁平的斑塊，瞼結膜及淚腺發(fā)生小結節。
(10)其他皮膚損害 結節病可合并有皮下鈣質(zhì)沉著(zhù)、癢疹、多形性紅斑及毛囊炎表現。皮膚萎縮、角化過(guò)度、色素增加或減退也可由本病引起。
2.其他器官損害 結節病是一全身性疾病，除皮膚損害外，還有許多器官受累。
(1)淋巴結病變 全身淋巴結腫大占50%。結節病的早期往往僅限于頸部或腋部淋巴結腫大，后來(lái)全身淋巴結腫大，特別是縱膈和肺門(mén)淋巴結腫大。
(2)眼部損害結節病眼受累約占25%～30%，有虹膜炎、虹膜睫狀體炎。最常見(jiàn)的是虹膜肉芽腫性結節。淚腺受累及，為不痛的結節性腫脹，淚腺病變常伴有頸部淋巴結腫大，頜下腺、唾液腺及腮腺也受累及(Mikulicz綜合癥)。也可有結膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎及視神經(jīng)損害，引起失明。
(3)肺部損害 肺臟受累較常見(jiàn)。X線(xiàn)檢查為點(diǎn)狀、條狀或片狀陰影。肺門(mén)淋巴結腫大。早期臨床癥狀較輕，但絲檢查卻表現特別明顯;后期肺部纖維化明顯。
(4)骨關(guān)節 指趾骨關(guān)節腫脹、疼痛，X線(xiàn)檢查可有海綿狀空洞，這些囊腫樣損害多是由上皮樣細胞群構成，與皮膚所見(jiàn)的損害相似。
(5)肝臟 約20%病人肝受累。主要表現肝結節，肝腫大，血清堿性磷酸酶增高，膽汁性肝硬變，門(mén)靜脈高壓等。
(6)心臟 常有心動(dòng)過(guò)速、心律不齊、房室傳導阻滯、肺動(dòng)脈高壓和心力衰竭。
(7)腎臟 由于血鈣、尿鈣增加引起腎臟結石或肉樣瘤性血管球性腎炎，導致腎功能衰竭。
(8)神經(jīng)系統 中樞神經(jīng)及周?chē)窠?jīng)都可受到損害。
【診斷】
1.診斷標準與依據
結節病的診斷主要依據臨床表現、病理學(xué)證據并排除其他肉芽腫疾病后方可診斷。1993年中華醫學(xué)會(huì )呼吸病學(xué)會(huì )結節病學(xué)組對結節病的臨床及病理診斷進(jìn)行了第3次修訂，診斷標準如下。
(1)臨床診斷標準：
①胸片顯示雙側肺門(mén)及縱隔對稱(chēng)性淋巴結腫大(偶見(jiàn)單側肺門(mén)淋巴結腫大)，伴或不伴有肺內網(wǎng)狀、結節狀、片狀陰影。必要時(shí)參考胸部CT進(jìn)行分期。
②組織活檢證實(shí)或符合結節病(注：取材部位可為腫大的淺表淋巴結、腫大的縱隔淋巴結、支氣管內膜的結節、前斜角肌脂肪墊淋巴結及肝臟穿刺或肺活檢等)。
③Kveim試驗陽(yáng)性反應。
④血清血管緊張素轉換酶(SACE)活性升高(接受激素治療或無(wú)活動(dòng)性的結節病患者可在正常范圍)。
⑤5TU PPD-S試驗或5TU結核菌素試驗為陰性或弱陽(yáng)性反應。
⑥高血鈣、高尿鈣癥，堿性磷酸酶增高，血漿免疫球蛋白增高，支氣管肺泡灌洗液中T淋巴細胞及其亞群的檢查結果等可作為診斷結節病活動(dòng)性的參考。有條件時(shí)可作。67Ga核素注射后，應用SPECT顯像或照像，以了解病變侵犯的程度和范圍。
具有①、②或①、③條者可診斷為結節病。第④、⑤、⑥條為重要的參考指標。注意綜合判斷、動(dòng)態(tài)觀(guān)察。
(2)病理診斷標準：結節病的病理變化缺乏特異性，因而病理診斷必須結合臨床。以下特點(diǎn)支持結節病病理診斷。
①病變主要為上皮樣細胞組成的肉芽腫性結節，結節體積較小，大小形態(tài)比較一致，邊緣清楚。
②結節內無(wú)干酪樣壞死，偶見(jiàn)結節中央有小灶性纖維素樣壞死。
③結節內常有多核巨細胞以及少量散在的淋巴細胞。周?chē)休^多淋巴細胞浸潤，后期為纖維組織包繞，結節多時(shí)可彼此融合，但通常仍保留原有結節輪廓。
④巨細胞內出現包涵物舒曼(Schaumann)小體，雙折光結晶星狀體的概率較結核結節為多，尤其是較多舒曼小體，或偏光顯微鏡下見(jiàn)較多雙折光結節時(shí)，提示結節病。
⑤鍍銀染色可見(jiàn)結節內及結節周?chē)写罅烤W(wǎng)狀纖維增生。
⑥特殊染色未見(jiàn)結核菌(油鏡多視野檢查)或真菌等病原微生物。
⑦結節內可偶見(jiàn)薄壁小血管。
(3)結節病的診斷用語(yǔ)：
根據病理組織學(xué)特點(diǎn)，結合臨床資料可考慮以下3種情況的診斷用語(yǔ)。
①診斷為結節病：病理所見(jiàn)典型，臨床特征也典型。
②不除外結節病：為肉芽腫性病變，病理特征不典型，臨床表現典型或不典型。
③局部性結節病樣反應：組織學(xué)上基本符合結節病，但同時(shí)存在其他已明確的疾病，如惡性腫瘤等。
結節病是一種病因及發(fā)病機制均不清楚的肉芽腫性疾病。臨床表現依據受累的器官不同而表現各異。診斷的重點(diǎn)在于排除其他疾病。胸片、血清ACE水平及活組織檢查是診斷結節病的主要手段。67Ga核素掃描對早期發(fā)現病變范圍、部位有幫助。
2.診斷評析：結節病患者中，90%以上有胸片改變，因此胸片是發(fā)現結節病的主要途徑。但普通平片敏感性較低，正確率僅50%，CT掃描及高分辨CT對細支氣管、間質(zhì)纖維化診斷率較高，可更敏感、精確地反應病變程度、范圍，三者聯(lián)合應用可提高胸內結節病診斷的準確性。
確診結節病最重要的手段是組織病理學(xué)檢查。可供活檢的部位很多，陽(yáng)性率分別為：淺表淋巴結65%～81%;前斜角肌脂肪墊40%～75%;經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢陽(yáng)性率62%，如X線(xiàn)有斑狀結節陽(yáng)性率為80%～90%，X線(xiàn)無(wú)改變陽(yáng)性率為50%～60%;X線(xiàn)Ⅰ期69%，Ⅱ期80%，Ⅲ期83%。多處活檢可提高陽(yáng)性率：4處為88%，6處(分3期)：Ⅰ期89%，Ⅱ期98%，Ⅲ期88%，10處100%。胸、肺、縱隔活檢最有價(jià)值，陽(yáng)性率可達95%～100%，但胸、肺活檢創(chuàng )傷大，危險大，縱隔活檢技術(shù)要求高，臨床應用較少。
3.診斷方法
(1)病史及體檢：結節病好發(fā)于20～30歲的成人，國內以40歲以上女性多見(jiàn)。由于該病缺乏特征性的臨床表現，診斷上易誤診、漏診，大多數患者是在發(fā)現肺、眼、淋巴結等病變后方得到正確診斷。因此當有下列情況時(shí)需警惕。
①發(fā)熱、盜汗、食欲不振、體重下降、乏力等全身癥狀。
②反復多發(fā)皮疹、關(guān)節痛。
③呼吸困難、胸骨后壓迫感、咳嗽等。
④淺表淋巴結、肝脾腫大。
⑤眼睛病變雙側葡萄膜炎及各種視網(wǎng)膜病變。
⑥其他如腮腺腫大，中樞、末梢神經(jīng)系統受累(面神經(jīng)癱、尿崩癥)，心臟、腎臟、血管受累，精神癥狀等。
(2)診斷標準歸納：結節病的診斷決定于臨床癥狀和體征及組織活檢，并除外其他肉芽腫性疾病。其診斷標準可歸納為：
①胸部影像學(xué)檢查顯示雙側肺門(mén)及縱隔淋巴結對稱(chēng)腫大，伴或不伴有肺內網(wǎng)格、結節狀或片狀陰影;
②組織學(xué)活檢證實(shí)有非干酪性壞死性肉芽腫，且抗酸染色陰性;
③SACE或SL活性增高;
④血清或BALF中sIL-2R 高;
⑤舊結核菌素(OT)或PPD試驗陽(yáng)性或弱陽(yáng)性;
⑥BALF中淋巴細胞>10%，且CD4+/CD8+比值≥3;
⑦高血鈣、高尿鈣癥;
⑧Kveim試驗陽(yáng)性;
⑨除外結核病或其他肉芽腫性疾病。以上9條條件中，①、②、③為主要條件，其他為次要條件。
(3)結節病的診斷依賴(lài)于臨床表現和組織學(xué)證實(shí)非干酪性肉芽腫的存在，并排除其他臨床及組織學(xué)上與之相似的疾病。單個(gè)器官如皮膚顯示有非干酪性肉芽腫并不能確診結節病，結節病的診斷應建立以下目標：
①組織學(xué)證實(shí);
②確定器官受損的范圍及程度;
③評估疾病的活性程度;
④決定是否需要治療。

結節病的風(fēng)濕病表現需與以下疾病相鑒別。
1.急性痛風(fēng)性關(guān)節炎 結節病患者5%～25%可侵犯關(guān)節，其中部分表現為急性關(guān)節炎。25%的患者可伴血尿酸增高，故易誤診為痛風(fēng)。但這類(lèi)關(guān)節炎多呈對稱(chēng)性，多關(guān)節受累。受累部位以膝、踝近端指(趾)關(guān)節及腕、肘關(guān)節最常見(jiàn)，單關(guān)節炎極罕見(jiàn)。而痛風(fēng)則90 %以上為單一關(guān)節起病，受累部位最常見(jiàn)為第一跖趾關(guān)節。且痛風(fēng)好發(fā)于青壯年男性，生育期婦女罕見(jiàn)，而結節病女性多于男性。另外，痛風(fēng)性關(guān)節炎關(guān)節液中可找到尿酸鹽結晶，可與結節病鑒別。
2.風(fēng)濕熱 兩者均可表現多關(guān)節、游走性炎癥，伴有皮膚結節性紅斑。但風(fēng)濕熱更常見(jiàn)于青少年，且病前常有鏈球菌咽炎病史。實(shí)驗室檢查可發(fā)現ASo升高，而SACE多正常。此外，風(fēng)濕熱較結節病更易出現心臟炎癥表現，而肺受累的情況明顯減少。
3.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎 當結節病的關(guān)節損害呈慢性經(jīng)過(guò)，并累及手、腕等小關(guān)節時(shí)需與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎相鑒別。但結節病的慢性關(guān)節改變多在結節病晚期出現，故常同時(shí)并存肺及其他器官受累的表現及血清ACE升高。另外，結節病的關(guān)節損害多呈非侵蝕性，而RA的病變主要在關(guān)節，呈侵蝕性關(guān)節破壞，關(guān)節外受累少、輕，除RF外，可找到如抗Sa、AKA、APF、抗RA33/36等其他抗體。滑膜活檢結節病呈非干酪樣肉芽腫。
4.骨Paget病 結節病可表現溶骨性改變，也可有骨硬化，或兩者同時(shí)存在，類(lèi)似骨Paget病。但結節病的骨改變常合并慢性皮膚改變，血清ACE水平升高，而AKP水平正常，骨活檢非干酪樣肉芽腫，可與Paget骨病區別。
5.干燥綜合征 當結節病侵犯淚腺、腮腺可導致口干、眼干及腺體腫大，易與干燥綜合征相混淆。但干燥綜合征應有特異性的自身抗體如抗SS-A、抗SS-B或RF、ANA等。病理檢查可見(jiàn)淋巴細胞呈灶性浸潤，而非干酪樣肉芽腫的表現。
6.多發(fā)性肌炎 肌病型肌肉結節病以近端肌力降低和肌萎縮為主，CK可升高。肌電圖也可表現肌原性損害。但對糖皮質(zhì)激素治療的反應差，肌活檢有助于兩者鑒別。
7.血管炎 可累及大、中、小血管，當侵犯大血管時(shí)酷似大動(dòng)脈炎。活檢可鑒別。
8.肺門(mén)淋巴結結核 患者年齡常在20歲以下，可有結核中毒癥狀，結核菌素試驗陽(yáng)性，有時(shí)痰中找到結核菌可確診。X線(xiàn)檢查肺門(mén)淋巴結腫大，多為單側，肺部可見(jiàn)原發(fā)病灶。Kveim試驗陰性。
9.肺癌 尤其是中心型肺癌，常伴有肺門(mén)淋巴結轉移，導致同側肺門(mén)淋巴結腫大，但原發(fā)性肺癌或肺外腫瘤轉移皆有相應癥狀。體層攝影、肺CT、纖維支氣管鏡活檢、痰細胞學(xué)檢查等均有助于鑒別診斷。
10.淋巴瘤 在臨床、X線(xiàn)和免疫學(xué)改變上與結節病頗為相似。常見(jiàn)的全身癥狀有發(fā)熱，體重減輕和貧血等，肺門(mén)淋巴結腫大常傾向于與右心緣相融合(結節病的肺門(mén)淋巴結則常與右心緣分開(kāi))，常有肺門(mén)淋巴結壓迫癥狀。
11.肺霉菌病 胸部X線(xiàn)檢查有時(shí)與結節病相似，痰找霉菌及霉菌培養有助于鑒別診斷。
12.其他疾病 如左向右分流的先天性心臟病、矽肺、病毒性肺炎、鈹肺等也能導致雙側肺門(mén)淋巴結腫大，而Crohn’s病、原發(fā)性膽管硬化癥也屬于慢性肉芽腫性病變，但根據各自的特點(diǎn)應不難作出鑒別。