Graves病

本病已肯定系一自身免疫疾病，但其發(fā)病機理尚未完全闡明，其特征之一是在血清中存在具有能與甲狀腺組織起反應或刺激作用的自身抗體，這一抗體能刺激嚙齒類(lèi)動(dòng)物的甲狀腺，提高其功能并引起組織的增生，但它的作用慢而持久。因而最初取名為長(cháng)效甲狀腺刺激吻（LATS），以后由于采用不同測定方法，可有別的名稱(chēng)如人甲狀腺刺激激素（HTS）、LATS保護物（LATSP），TSH置換活性物（TDA）、甲狀腺刺激免疫球蛋白（TSI）或甲狀腺刺激抗體（TSAb），可統稱(chēng)為T(mén)SH受體抗體（TSAb），為本病淋巴細胞分泌的IgG，其對應的抗原為T(mén)SH受體或鄰近甲狀腺細胞漿膜面的部分，當TSI與甲狀腺細胞結合時(shí)，TSH受體被激活，以致甲狀腺的功能受到刺激，引起甲亢和甲狀腺腫，其作用與TSH作用酷似。現認為自身抗體的產(chǎn)生主要與基礎缺陷相關(guān)的抑制性T淋巴細胞（Ts）功能降低有關(guān)。Ts功能缺陷導致輔助T細胞不適當致敏，并在白介素1和白介素2作用的參與下使B細胞產(chǎn)生抗自身甲狀腺抗體。此外，本病中針對甲狀腺組織的白細胞移動(dòng)抑制試驗呈陽(yáng)性反應，甲狀腺和球后組織均有明顯的淋巴細胞浸潤，說(shuō)明還有細胞介導免疫參與。
單獨免疫監護缺陷，尚不能解釋某些特特異免疫病變，還需聯(lián)系到基因型瀑布(idiotype cascade)機理。免疫球蛋白分子中重鏈和輕鏈的可變區具有抗原決定簇，根據該區中氨基酸的序列決定抗體的特異性。不同特異性的可變具有不同的抗原決定簇或基因型決定簇。例如家兔以單克隆人骨髓瘤蛋白免疫，所得的抗血清可和骨髓瘤免疫球蛋白的可變區中結構發(fā)生特異結合，這些結構稱(chēng)為基因型。將基因型抗獨特型(idiotype/antiidiotype)原理擴大應用，可解釋Graves病和重癥肌無(wú)力等疾病時(shí)受體抗體的形成。如在重癥肌無(wú)力，配體（乙酰膽堿）能和細胞表面受體及其相應抗體（抗-乙酰膽堿，即基因型）相結合，因而受體和抗體具有相同的可與配體結合的結構。同理，Farid等以抗人TSH抗體免疫家兔可獲得抗-基因型抗體，后者在甲狀腺培養細胞中，既能和TSH受體結合，也能刺激cAMP的合成，故其行為猶如Graves病中的LATS或TSAb。
Graves病中的自身抗TSH受體抗體(TRAb)是一組多克隆的抗體，作用在TSH受體的不同結合點(diǎn)。TRAb可分為興奮型和封閉型。興奮型中有一類(lèi)與THS受體結合后，促進(jìn)甲狀腺素合成和釋放入血，甲狀腺細胞也受刺激增生，稱(chēng)為T(mén)SAb，為Graves病中主要的自身抗體，另一類(lèi)與TSH受體結合后，僅促進(jìn)甲狀腺細胞腫大，但不引起激素的合成和釋放，稱(chēng)為甲狀腺細胞腫大，但不引起激素的合成和釋放，稱(chēng)為甲狀腺生長(cháng)免疫球蛋白（TGI），封閉型自身抗體與TSH受全結合后，阻斷和抑制甲狀腺功能，稱(chēng)甲狀腺功能抑制抗體(TFIAb)和甲狀腺生長(cháng)封閉抗體(TGRAb)。少數Graves病患者雖有明顯的高代謝癥，但甲狀腺腫大甚輕微，可能由于體內興奮性抗體中，TRAb占優(yōu)勢所致。
自身免疫監護缺陷受遺傳基因控制。本病發(fā)生有明顯的家屬聚集現象，在同卵雙于兒患甲亢的一致性有50%。本病發(fā)生與某些組織相容性復體（MHC）有關(guān)，如DR4抗原或HLA-B8，B46等。精神因素，如精神創(chuàng )傷，盛怒為為重要的誘發(fā)因素，可導致Ts細胞群的失代償，也可促進(jìn)細胞毒性的產(chǎn)生。
近年來(lái)對感染因子與自身免疫性甲狀腺病作了許多研究，提出細菌或病毒可通過(guò)三種可能機制啟動(dòng)自身免疫甲狀腺疾病發(fā)病：①分子模擬（molecular mimicry），感染因子和TSH受體間在抗原決定部位方面有酷似的分子結構，引起抗體對自身TSH受體的交叉反應，例如在耶爾辛氏腸炎菌（Yersinia enterocolitica）中具有TSH受體樣物質(zhì)，在一本病患者中，72%含有耶爾辛抗體；②感染因子直接作用于甲狀腺和T淋巴細胞，通過(guò)細胞因子，誘導二類(lèi)MHC，HLA-DR在甲狀腺細胞表達，向T淋巴細胞提供自身原作為免疫反應對象；③感染因子產(chǎn)生超抗原分子，誘導T淋巴細胞對自身組織起反應。