多發(fā)性硬化

(一)發(fā)病原因
在最初對MS的描述中將其病因歸為汗腺的抑制。當時(shí)對MS的病因有多種猜測。許多早期的理論在現在看來(lái)是荒謬的。雖然MS確切的病因尚不肯定，但已明確存在的大量流行病學(xué)資料與下列病因學(xué)的假說(shuō)相吻合。
1.遺傳因素 已知MS具有家族傾向性。約有15%的MS患者至少有一位親屬患病，在患者同胞中的復發(fā)率最高(5%)。約20%的先證者有至少一位患病親屬，其中患者同胞的危險性最高。
2.感染與免疫因素 流行病學(xué)資料揭示了MS與一些環(huán)境因素的關(guān)系，說(shuō)明在童年時(shí)所遭遇的某些環(huán)境因素，在經(jīng)過(guò)數年的潛伏期后，或誘發(fā)發(fā)病或成為發(fā)病的原因。近年來(lái)，越來(lái)越認為這一環(huán)境因素是一種感染，推測是病毒感染。大量的間接事實(shí)支持這一觀(guān)點(diǎn)。已證明，MS患者針對病毒感染體產(chǎn)生了體液和細胞介導的免疫改變。然而，盡管付出了大量的努力，至今尚未從MS患者組織中分離出任何病毒(包括各種人類(lèi)T淋巴細胞反轉錄病毒)，也沒(méi)有令人滿(mǎn)意的病毒感染MS動(dòng)物實(shí)驗模型。但是，反轉錄病毒引起典型的熱帶痙攣性截癱以及成功地用一種能夠表達與堿性髓鞘蛋白結合的T-細胞受體的轉基因鼠制成脫髓鞘疾病實(shí)驗模型的事實(shí)，使人們將病毒感染作為MS的病因學(xué)研究不斷推向深入。
如果病毒感染確是MS最初的致病原因，那么一些繼發(fā)因素在后期的生活中一定發(fā)揮某種作用以激活神經(jīng)系統病變或引起惡化。最流行的觀(guān)點(diǎn)認為這種繼發(fā)機制是以攻擊髓鞘的某些成分、嚴重時(shí)破壞包括軸突在內的所有神經(jīng)纖維組織為特點(diǎn)的自身免疫反應。有數種理論支持這一觀(guān)點(diǎn)。例如，發(fā)現MS病損與播散性腦脊髓炎病損特點(diǎn)大致雷同，而后者幾乎肯定是遲發(fā)性過(guò)敏性自身免疫疾病(見(jiàn)下文);已在MS患者血清和腦脊液中發(fā)現針對髓鞘蛋白，如堿性髓鞘蛋白(MBP)的特異抗體。這些抗體在T細胞參與下，作用于MB和其他完整的髓鞘磷脂蛋白;這些抗體活性隨疾病活動(dòng)而增加。另外，MBP與腮腺炎病毒抗體有交叉作用。易感人群的病毒感染是MS最初過(guò)程，這一學(xué)說(shuō)比慢病毒持續存在的理論更有說(shuō)服力。
體液和細胞因子如何導致MS斑塊還不清楚。體液免疫參與的證據是在大多數患者CSF中存在寡克隆免疫球蛋白，后者是腦脊液中B-淋巴細胞的產(chǎn)物。
(二)發(fā)病機制
1.病毒感染與自身免疫反應 分子模擬(molecular mimicry)學(xué)說(shuō)認為，患者感染的病毒可能與CNS髓鞘蛋白或少突膠質(zhì)細胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列與MBP等神經(jīng)髓鞘組分的某段多肽氨基酸序列相同或極為相近。推測病毒感染后使體內T細胞激活并生成抗病毒抗體可與神經(jīng)髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應，導致脫髓鞘病變。

　　Johnson提出病毒感染所致的神經(jīng)系統自身免疫反應與CNS細胞異常表達自身抗原有關(guān)。他發(fā)現幾種不同的病毒(麻疹、風(fēng)疹、水痘)能夠導致T細胞針對堿性髓磷脂蛋白的自身免疫反應。這意味著(zhù)T細胞識別病毒和髓鞘上可識別的結構。一旦在兒童期這一自身免疫反應被某種病毒所觸發(fā)，以后可被任何一種常見(jiàn)的病毒再激活，這在較高的南北緯度區域更顯著(zhù)。這種分子的相似性(病毒與CNS髓鞘或少突膠質(zhì)細胞具有同樣的抗原)是數種疾病的發(fā)病機制，像風(fēng)濕熱和吉蘭-巴雷綜合征，在理論上備受重視。
支持MS是自身免疫性疾病的經(jīng)典實(shí)驗，是用髓鞘素抗原如髓鞘素堿性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠，可以造成MS的實(shí)驗動(dòng)物模型實(shí)驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)。而且，將EAE大鼠識別MBP多肽片段的致敏細胞系轉輸給正常大鼠也可引起EAE，證明MS是T細胞介導的自身免疫病。
MS的組織損傷及神經(jīng)系統癥狀被認為是直接針對髓鞘抗原的免疫反應所致。病毒感染或其他刺激因子通過(guò)破壞血-腦屏障可促使T細胞和抗體進(jìn)入CNS，導致細胞黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶和促炎癥細胞因子表達增加，它們共同起到吸引其他免疫細胞的作用，分解細胞外基質(zhì)以利于免疫細胞移行和激活針對自身抗原的自身免疫反應，如MBP、髓鞘結合糖蛋白(MAG)、少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(MOG)和含脂質(zhì)蛋白(PLP)、αB-晶體蛋白(αB-crystallin)、磷酸二酯酶及S-100。這些靶抗原通過(guò)與抗原遞呈細胞聯(lián)結觸發(fā)了可能有細胞因子、巨噬細胞和補體參與的自身免疫反應，特別是輔助性T細胞1型(Th1)細胞因子如IL-2、IFN-γ可能與MS發(fā)病有關(guān)。由于免疫攻擊可使髓鞘剝脫，使神經(jīng)傳導速度減慢和導致神經(jīng)癥狀。
2.遺傳因素 MS遺傳易感性可能由多數弱作用基因相互作用決定MS發(fā)病風(fēng)險。有關(guān)遺傳學(xué)方面的資料主要來(lái)自對雙胞胎的研究。其中一份最細致的研究報道，在35對單卵雙胎證實(shí)MS診斷的有12(34%)對，49對雙卵雙胎中僅有2對(4%)。有兩對臨床正常的單卵雙胎，MRI顯示有病灶。在有一個(gè)以上成員患病的家族中，未發(fā)現一定的遺傳方式。多數情況把某一種疾病在一家族中發(fā)病率高視為具有遺傳性，但有時(shí)可能僅反映同一家族的數個(gè)成員，在同樣的條件下暴露于某種共同的環(huán)境因素。
發(fā)現一些組織相關(guān)抗原(HLA)在MS患者中多見(jiàn)，這提示遺傳因素在MS的致病作用。關(guān)系較為密切的是6號染色體上的DR位點(diǎn)。HLA抗原在MS時(shí)大量存在(HLA-DR2)以及少見(jiàn)的HLA-DR3、HLA-B7和HLA-A3被認為是MS易感基因的標志。如一個(gè)體攜帶這些抗原之一，其MS的易患率增加3～5倍。這些抗原已被證明與MS的發(fā)病有關(guān)，但其確切的作用尚了解甚少。
3.病理改變 腦外觀(guān)一般是正常的，但脊髓的表面可呈現不均勻。腦和脊髓切面顯現大量散在、輕度下陷、因髓鞘脫失而星粉紅色的白質(zhì)病灶。病灶大小從1mm到數厘米不等;這些病灶基本位于腦和脊髓的白質(zhì)，不超過(guò)脊神經(jīng)和腦神經(jīng)根的進(jìn)入區。因其具有明顯的輪廓，法國病理學(xué)家稱(chēng)之為硬化斑。
病損的分布有一定的規律，病變多位于腦室周?chē)貏e是在腦室周?chē)氖夜苣は蚂o脈走行處(主要靠近腦室體部和側腦室角部)。其他易受侵犯的結構為視神經(jīng)和視交叉(但很少影響視束)、脊髓的軟膜靜脈與白質(zhì)相鄰處。病損任意地分布于腦干、脊髓和小腦臂而不偏重于某一種纖維。在腦皮質(zhì)、中央核團和脊髓結構，病變破壞髓鞘但神經(jīng)細胞則相對保留完好。
病灶組織學(xué)的表現形式取決于病變產(chǎn)生的時(shí)間。相對新的病灶由許多位于靜脈周?chē)脑钚悦撍枨蕝^融合而成，病灶區髓鞘部分或全部破壞或脫失，而軸突相對保留。有不同程度的少突膠質(zhì)細胞變性，膠質(zhì)細胞反應(星形細胞)和血管周?chē)⑼饽づ詥魏思毎土馨图毎麧B出。后期，大量的小膠質(zhì)吞噬細胞(巨噬細胞)浸潤，病灶內以及周?chē)男切渭毎w積增大、數量增加。另一方面，陳舊的病灶則由密集增厚的纖維膠質(zhì)斑塊組成，血管周?chē)紶柨梢?jiàn)淋巴和巨噬細胞;這時(shí)軸突仍相對保留完好。軸突的保留防止了沃勒變性。未受損的軸突可產(chǎn)生部分髓鞘再生，這是造成影像學(xué)上脫髓鞘斑“陰影修補”的組織學(xué)原因。在整個(gè)臨床過(guò)程中可見(jiàn)形狀、大小以及組織學(xué)改變新舊不同的各級病灶。