乳酸酸中毒

(一)發(fā)病原因
LA大部分是獲得性，由于遺傳缺陷(PDH、三羧酸循環(huán)或呼吸鏈缺陷)所致的“先天性L(fǎng)A”甚為罕見(jiàn)。以下主要討論獲得性L(fǎng)A。常見(jiàn)的獲得性L(fǎng)A的原因可分為以下2類(lèi)：組織缺氧(A型)和非組織缺氧(B型)，但臨床上，多數LA是A型和B型的混合，涉及到乳酸和質(zhì)子的產(chǎn)生與清除兩方面問(wèn)題。
1.A型 ①組織低灌注：血管通透性升高和張力異常;左心功能不全，心輸出血量降低;低血壓休克;②動(dòng)脈氧含量降低：窒息;低氧血癥(PaO2<35 mmHg);一氧化碳中毒;嚴重貧血。
2.B型 ①常見(jiàn)疾病：糖尿病、敗血癥、肝腎功能衰竭、癌癥、瘧疾和霍亂等;②藥物或毒素：雙胍類(lèi)、乙醇、甲醇、氰化物、硝普鹽、煙酸、兒茶酚胺、解熱鎮痛藥、萘啶酸、異煙肼、鏈佐新、山梨醇、腸外營(yíng)養、乳糖、茶堿、可卡因、雌激素缺乏等;③遺傳性疾病：G-6磷酸脫氫酶缺乏，果糖1，6-二磷酸酶缺乏，丙酮酸羧化酶缺乏，丙酮酸脫氫酶缺乏及氧化磷酸化缺陷;④其他情況：強化肌肉運動(dòng)和癲癇大發(fā)作。糖尿病乳酸性酸中毒屬B型。
(二)發(fā)病機制
1.敗血癥休克與乳酸酸中毒 敗血癥休克時(shí)，內毒素和其他細菌產(chǎn)物始動(dòng)一系列代謝反應導致機體炎癥介質(zhì)、細胞因子和血管活性物質(zhì)的合成和釋放，損害血管舒縮張力，升高微血管通透性，促進(jìn)白細胞和血小板的聚集。液體從毛細血管滲漏使有效循環(huán)血容量和心輸出量降低(循環(huán)細菌產(chǎn)物亦可直接損害左室功能)。最終，上述變化致系統性血壓的下降，繼之，腎上腺和交感神經(jīng)活性增高導致血管收縮和選擇性皮膚及內臟器官(包括肝臟和腎臟)血流量下降。上述代謝和血流動(dòng)力學(xué)因素導致乳酸產(chǎn)生增加。肝門(mén)脈血流量的降低亦限制了肝臟對乳酸的攝取。組織低灌注降低氧的供給，導致呼吸鏈功能和氧化磷酸化障礙。線(xiàn)粒體合成ATP不足時(shí)，不能有效氧化NADH和消耗質(zhì)子。細胞質(zhì)內ATP水平下降，刺激PFK活性和糖酵解速度增加。ATP缺乏和系統性pH下降亦抑制肝臟和腎臟耗能的糖原異生，進(jìn)一步抑制組織清除乳酸的能力。動(dòng)物實(shí)驗和臨床研究顯示敗血癥時(shí)，PDH活性降低，丙酮酸不再被轉向三羧酸循環(huán)。最終敗血癥休克時(shí)，乳酸和H 產(chǎn)生增加和清除減少而發(fā)生LA。
2.癌癥與乳酸酸中毒 癌癥時(shí)，惡性腫瘤細胞一般存在內在的無(wú)氧糖酵解活性增強，如此在腫瘤細胞大量存在時(shí)，總體乳酸產(chǎn)生增加。與大多數癌癥有關(guān)的LA見(jiàn)于血液系統惡性腫瘤，或腫瘤廣泛肝臟浸潤。癌癥患者的LA，大多數情況是由于腫瘤細胞乳酸產(chǎn)生增加，同時(shí)伴有肝腎功能不全或敗血癥，損害乳酸和質(zhì)子的攝取和被利用。
3.糖尿病和乳酸酸中毒 2型糖尿病基礎狀態(tài)，常見(jiàn)有輕微的高乳酸血癥，主要可能與乳酸的氧化缺陷有關(guān)。另外，胰島素缺乏(絕對或相對)，PDH活性降低，線(xiàn)粒體丙酮酸利用減少，糖酵解作用增強，致乳酸生成增多。DKA時(shí)，血乳酸濃度可能增高數倍，加重代謝性酸中毒，DKA時(shí)，高乳酸血癥部分可能是由于酮體抑制肝臟攝取以及循環(huán)血容量降低使組織灌注不足所致。糖尿病高滲非酮癥昏迷(NHK)較DKA更易導致嚴重的LA，因NHK常見(jiàn)于老年人，繼發(fā)肝腎和心肺功能不全的危險性明顯增加。
4.全胃腸外營(yíng)養與乳酸酸中毒 胃腸外營(yíng)養可能誘發(fā)LA，甚至在無(wú)相關(guān)疾病情況下。通過(guò)全胃腸外營(yíng)養的成分包括碳水化合物除葡萄糖外，還有果糖或山梨醇(可被代謝為果糖)。代謝性酸中毒可能是上述糖代謝的直接結果。果糖在細胞內被磷酸化為1-磷酸果糖，隨后被轉變?yōu)楦视腿┖土姿岫u丙酮，一分子果糖被代謝三碳中間產(chǎn)物消耗2分子ATP。在肝臟，高能磷酸鍵水平的減低抑制糖原異生和刺激糖酵解，如此在代謝處于代償狀態(tài)的個(gè)體中可能導致LA。
5.急性乙醇中毒與乳酸酸中毒 乙醇在細胞內主要在乙醇脫氫酶催化下氧化為乙醛，乙醛進(jìn)一步在醛脫氫酶催化下氧化為乙酸，上述兩個(gè)反應均產(chǎn)生NADH和H ，升高細胞內NADH/NAD 比值，從而有利于丙酮酸轉向乳酸;另外，乙醇尚能抑制丙酮酸向葡萄糖異生，長(cháng)期慢性酒精中毒可導致維生素的缺乏和肝臟的損害，亦降低丙酮酸的氧化和糖原異生。因此，乙醇中毒可直接通過(guò)增加乳酸生成和間接抑制乳酸清除而導致LA。
6.雙胍類(lèi)藥物和乳酸酸中毒 許多藥物可引起LA，其中最常見(jiàn)于雙胍類(lèi)藥物(苯乙雙胍和二甲雙胍)，尤其是苯乙雙胍，從20世紀50年代起被用于治療糖尿病，由于常誘發(fā)致死性L(fǎng)A，已在許多國家被停止應用。已知苯乙雙胍可促進(jìn)外周組織葡萄糖的利用和葡萄糖向乳酸轉變，實(shí)踐證實(shí)苯乙雙胍應用可使肝臟乳酸產(chǎn)生增加和攝取減少。苯乙雙胍可抑制ATP合成，ATP/ADP比值下降，氧化磷酸化及糖原異生均受抑制，故乳酸氧化減少和生成增加。雖然苯乙雙胍使血乳酸水平中度升高，但與苯乙雙胍有關(guān)的LA絕大多數或由于劑量過(guò)大，或同時(shí)合并疾病如嚴重肝腎功能衰竭、心衰及休克等。二甲雙胍是又一雙胍類(lèi)藥物，其致LA的機會(huì )較苯乙雙胍(約為其1/50)的機會(huì )明顯減少。現在國內外廣泛應用，可能由于二甲雙胍為水溶性，不易在體內蓄積之故，其在降血糖時(shí)，升高外周組織乳酸生成的作用并不明顯，治療劑量一般不會(huì )導致LA。