注意缺陷障礙

(一)發(fā)病原因
本癥的病因尚不十分明確，目前認為是多種因素相互作用所致。
1.遺傳因素 在家系研究調查中發(fā)現，發(fā)現本癥具有家族聚集現象。多動(dòng)癥兒童的生身父母兒童期患多動(dòng)癥，成年后患癔癥、社會(huì )病態(tài)和酒精中毒較正常兒童父母多。患兒的雙親患病率20%，一級親屬患病率10.9%，二級親屬患病率4.5%。單卵雙生子同病率5l%～64%，雙卵雙生子同病率33%。
2.神經(jīng)遞質(zhì)系統 研究資料表明本癥可能與中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝缺陷有關(guān)，近年來(lái)相繼提出了DA、NE及5～HT假說(shuō)。患兒血和尿中DA和NE的代謝產(chǎn)物低于正常兒童，提示5-HT功能失調。另有研究發(fā)現多巴胺β羥化酶活性增高與尋找新奇的行為及動(dòng)作有關(guān)，兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)活性增高與注意缺陷和敵意有關(guān)。去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺(5-HT)3種神經(jīng)遞質(zhì)在多動(dòng)障礙的發(fā)生中起重要作用。Gray認為個(gè)體內存在行為促進(jìn)系統(BFS)和行為抑制系統(BIS)，BFS是一個(gè)廣泛的行為系統，其功能是促進(jìn)外向行為、性行為和攻擊行為為主動(dòng)適應環(huán)境，其生化基礎為中腦多巴胺系統。BIS功能是“比較”現實(shí)環(huán)境和所期望的行為，“抑制”BFS的不適當行為，由中隔海馬系統中的去甲腎上腺素和5-HT共同完成。一般來(lái)說(shuō)，BFS/BIS即多巴胺/去甲腎上腺素加5-HT的相對強度影響某一時(shí)點(diǎn)的行為。強BIS兒童表現為注意力持久和對環(huán)境的良好辨別能力;反之，BFS相對較強時(shí)，則注意力難以保持，外化行為較多，臨床上類(lèi)似多動(dòng)癥的表現。
3.發(fā)育延遲 臨床觀(guān)察發(fā)現，多動(dòng)癥兒童常存在精細協(xié)作動(dòng)作笨拙，左右辨別不能，視、聽(tīng)轉換困難，空間位置覺(jué)異常等神經(jīng)系統軟體征。并常伴有開(kāi)口講話(huà)晚、語(yǔ)言發(fā)育延遲、言語(yǔ)功能異常、口吃、功能性遺尿或遺糞等問(wèn)題。許多研究認為這可能是由于中樞神經(jīng)系統成熟延遲，或是由于大腦皮質(zhì)的覺(jué)醒不足所致。
4.社會(huì )心理因素 環(huán)境、社會(huì )和家庭因素的持續存在是誘發(fā)和促進(jìn)多動(dòng)癥的關(guān)鍵。有學(xué)者認為不良的社會(huì )、家庭和學(xué)校環(huán)境與境遇性(situational)多動(dòng)有直接因果關(guān)系，而對持續性(pervasive)多動(dòng)則主要起誘因作用，但對兩者的預后影響均大。這些因素包括：不良的社會(huì )風(fēng)氣和同伴影響、家庭經(jīng)濟困難、住房擁擠、家庭不和睦、父母關(guān)系不和或離異、教養方式不當、過(guò)分溺愛(ài)或放縱、父母性格不良、母親患癔癥或抑郁癥、父母有反社會(huì )行為或物質(zhì)依賴(lài)、家庭成員對兒童的身體或心理虐待、兒童的需求不受重視、童年與父母分離、教師教育方法不當等因素均可促使多動(dòng)癥的發(fā)生以及持續存在。
5.其他因素 各種原因所致的輕微的腦損傷，影響神經(jīng)系統的功能，都可能導致注意力不集中和活動(dòng)過(guò)度。維生素缺乏、食物過(guò)敏，食品的調味劑、添加劑，血鉛水平升高，血鋅水平降低等也可能促使產(chǎn)生多動(dòng)癥。
(二)發(fā)病機制
很多學(xué)者對兒童多動(dòng)癥的病因和發(fā)病機制進(jìn)行了研究，然而至今還不清楚，有人推測可能是一種復雜疾病。現將文獻報道概括分述如下：
1.生物學(xué)因素
(1)輕微腦損傷：從多動(dòng)癥被指出以來(lái)，就有一種腦損傷的假說(shuō)。但最近研究表明，有明顯腦損傷的比例并不太高。
(2)遺傳因素：
①多動(dòng)兒童和正常兒童對照研究：多動(dòng)癥兒童父親反社會(huì )人格特征或酒依賴(lài)、母親有癔癥者較多。兒童多動(dòng)癥的親屬精神病理問(wèn)題較多。
②養子的研究：多動(dòng)癥兒童的親生父母被診斷為多動(dòng)癥的比例較高。多動(dòng)癥兒童的親生父母有反社會(huì )人格、酒依賴(lài)及癔癥明顯多于養父母或對照組兒童的父母，親生父母的童年期有多動(dòng)和品行障礙的歷史及有精神病障礙者也較多。
③雙生子的研究：?jiǎn)温央p生子的多動(dòng)癥同病率高于雙卵雙生子5倍多，單卵雙胎的多動(dòng)和注意力障礙的癥狀的一致性較雙卵雙胎要高得多。最近雙子研究又報道注意力障礙、多動(dòng)和沖動(dòng)癥狀的主要變量(70%～80%)與遺傳因素有關(guān)(平均大約有80%)(Faraone 1996;Gjone 1996)。也有學(xué)者報道單卵雙胎兒童多動(dòng)癥的同病率為80%左右，而雙卵雙胎的同病率僅為29%。
④遺傳度的研究：Stevenson用多元回歸的方法分析了91對女性雙胞胎和105對同性別的類(lèi)雙胞胎，多動(dòng)的遺傳度是0.75%，注意缺陷的遺傳度是0.76%，再次說(shuō)明遺傳對該癥的影響。Levy對1938個(gè)有雙胞胎的家庭進(jìn)行了研究，按DSM-Ⅳ標準，先證者的一致率、單雙卵雙胞胎、同胞的遺傳度進(jìn)行了計算，其結果是0.75%～0.91%。
⑤分子遺傳學(xué)研究：目前有幾個(gè)課題組已分別用幾個(gè)大的家系，對多動(dòng)癥兒童和其家族成員進(jìn)行分子遺傳研究。Biederman等在波士頓對大的家系進(jìn)行了定量遺傳分析，證明單基因可能解釋疾病的表現。而其他學(xué)者認為是多基因遺傳。兒童多動(dòng)癥最早的分子遺傳研究指出多動(dòng)癥和多巴胺受體基因的多態(tài)性有關(guān)。開(kāi)始的焦點(diǎn)集中在D2受體基因，有學(xué)者認為它的增加還與酒依賴(lài)、抽動(dòng)癥、病理性賭博等有關(guān)，也有學(xué)者稱(chēng)這類(lèi)問(wèn)題為獎賞缺陷綜合征。Lahoste(1996)報道多動(dòng)癥兒童D4受體7個(gè)重復等位基因的比例較對照組高，Bailey等(1997)、Swanson(1998)重復了此結果。Sunohahara等(1997)、Faraone(1999)在成人ADHD也得到類(lèi)似結果。Comings D.E等(1996)報道兒童多動(dòng)癥是多基因遺傳，與DβH、DT1基因和D2受體基因有關(guān)。當然也有些不一致的結果，可能與選擇的多動(dòng)癥表型不同有關(guān)。Barkley RA，(1998)等預測下個(gè)10年在人類(lèi)基因組完成的同時(shí)或以后，兒童多動(dòng)癥的分子遺傳研究可能是卓有成效的一個(gè)領(lǐng)域。
(3)兒茶酚胺的代謝研究：動(dòng)物實(shí)驗以及對人的研究從不同角度提示多動(dòng)癥兒童主要是兒茶酚胺的通路的異常。尿、血清和腦脊液的腎上腺素和多巴胺的濃度測定支持多巴胺和腎上腺素更新率降低的假說(shuō)。多動(dòng)癥兒童腦脊液的測定結果為多巴胺更新降低或是多巴胺的敏感性增高，驗證了多動(dòng)癥的低多巴胺狀態(tài)的假說(shuō)。而抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征與多巴胺的過(guò)度更新有關(guān)。

　　動(dòng)物實(shí)驗提示多動(dòng)兒童可能有多巴胺代謝障礙。有人用6-羥基多巴注射新生鼠，選擇性地破壞了多巴通路后，這些鼠有明顯的多動(dòng)行為和走迷津困難，當給精神藥物后，提高了完成學(xué)習任務(wù)的能力，減少了活動(dòng)水平。隨鼠齡增大，活動(dòng)可減少，但學(xué)習缺陷仍存在。活動(dòng)水平高和有攻擊行為的狗也有遺傳性的學(xué)習困難。這些受累的動(dòng)物對右苯丙胺(右旋苯丙胺)反應較好，可改善其學(xué)習缺陷狀況、多動(dòng)和侵略行為。多動(dòng)癥兒童亦可觀(guān)察到與此類(lèi)似的現象。功能性MRI發(fā)現額枕、紋狀體和網(wǎng)狀結構是被中樞興奮藥影響的兒茶酚胺來(lái)調節。哌甲酯(利他林)的研究提示多巴胺是涉及的主要介質(zhì)，五羥色胺與其也有關(guān)。
(4)神經(jīng)生化的研究：還有人把多動(dòng)癥兒童和正常兒童的多巴β-羥化酶、單胺氧化酶、兒茶酚胺氧位甲基移位酶做了比較，未發(fā)現區別。去甲腎上腺素和多巴胺的代謝產(chǎn)物高香草酸(HVA)和5羥基吲哚乙酸(5-HIAA)的結果不一致。而對兒童多動(dòng)癥中有一亞組3-甲氧基4-羥基苯乙二醇(MHPG)的明顯降低的看法較為一致。
(5)神經(jīng)解剖：有學(xué)者對多動(dòng)兒童及其同胞兄弟進(jìn)行了檢查，發(fā)現多動(dòng)兒童用利他林后，基底節和中腦的血流增加，但使前部皮質(zhì)血流降低，特別是腦皮質(zhì)的運動(dòng)區，用腦影像技術(shù)也證明有兒童多動(dòng)癥史的青年人有皮質(zhì)的萎縮，雖然以前CT研究未發(fā)現多動(dòng)兒童與正常兒童有何不同，但新的影像技術(shù)如PET等較一致的發(fā)現有腦功能低下變化，特別是前額區。這些發(fā)現是很重要的，因前額和皮質(zhì)運動(dòng)區的功能對維持注意、控制沖動(dòng)、調節攻擊和運動(dòng)活動(dòng)是十分重要的。
Seidman LA(1999)總結13個(gè)研究(共202例男孩和14例女孩)的MRI檢查發(fā)現，常見(jiàn)的異常部位是胼胝體和尾狀核，胼胝體異常主要是前(頂鞘)、后(壓部)或兩者體積減小。尾狀核體積減小為單側或雙側，僅有一個(gè)研究報道是體積增大。蒼白球和右前體積也減少，一個(gè)研究發(fā)現整個(gè)體積減小(4.7%)特別是右側減少5.2%)。這些發(fā)現與早期理論模型一致。
功能性MRI結果不一致，來(lái)自成人和有家族聚集性的多動(dòng)癥兒童尾狀核、額區和前扣帶回代謝的改變，主要是代謝減少。
2.環(huán)境因素 已有一些研究提示ADHD也可能因各種環(huán)境因素引起。1975年，有學(xué)者提出食物過(guò)敏會(huì )引起兒童的多動(dòng)和注意力障礙。也有人提出食物添加劑和水楊酸鹽類(lèi)會(huì )引起兒童過(guò)度活動(dòng)，沖動(dòng)和學(xué)習問(wèn)題。但對此還有些爭論。
3.病理機制 最近用PET研究發(fā)現多巴胺受體的密度與兒童發(fā)育有關(guān)，多巴胺受體密度的特異性變化是直到少年期才成熟。多動(dòng)兒童易被影響的區域認為是前葉的多巴通路。神經(jīng)心理研究提示多動(dòng)兒童前葉功能未成熟。研究人員認為前葉皮質(zhì)與兒童的沖動(dòng)和攻擊行為有關(guān)。局部腦血流研究發(fā)現，主要是額葉和尾狀核兩個(gè)部位受累。有些研究已證明用藥使基底節和中腦的血流增加，而使運動(dòng)區的血流減少。這些發(fā)現可以解釋為什么服哌甲酯(利他林)后可使多動(dòng)兒童的注意力增加，運動(dòng)行為減少，沖動(dòng)行為得到控制，并能協(xié)調精細動(dòng)作和粗大運動(dòng)。其他研究多集中在丘腦，網(wǎng)狀激活系統和前中腦束。多動(dòng)兒童和正常對照比較，神經(jīng)內分泌也有些區別，研究發(fā)現多動(dòng)兒童的生長(cháng)激素對苯丙胺或哌甲酯的反應是不同的，這進(jìn)一步說(shuō)明了多動(dòng)和正常兒童有生物學(xué)的不同。不論是皮膚電還是誘發(fā)電位的研究，均發(fā)現多動(dòng)癥兒童一般對刺激表現為覺(jué)醒水平的不足，以前的研究也發(fā)現覺(jué)醒水平不足與反社會(huì )行為和品行障礙有關(guān)，因為覺(jué)醒不足，獎懲行為在一般心理水平不能起作用，多動(dòng)癥兒童難以吸取以前教訓，其行為問(wèn)題也難以矯正。
心理學(xué)研究還發(fā)現多動(dòng)癥兒童的社會(huì )閾值升高，不管是正性還是負性強化，多動(dòng)兒童均不易接受，一般獎懲不易約束和矯正該類(lèi)兒童的行為問(wèn)題。有研究證明服哌甲酯或其他神經(jīng)興奮藥，多動(dòng)兒童社會(huì )閾值被降低，正性或負性強化的水平被調整，為行為矯正奠定了基礎。這些心理的，生理的和藥理的研究提供了一個(gè)理論框架來(lái)解釋多動(dòng)兒童為什么不能從生活事件中吸取教訓。所以，該類(lèi)兒童難以遵循社會(huì )規范，易出現學(xué)業(yè)困難和人際關(guān)系緊張及社會(huì )適應障礙。
4.神經(jīng)心理與神經(jīng)生物學(xué)假說(shuō) Viginia Douglas(1972)年強調注意力轉移和沖動(dòng)控制，引出注意缺陷障礙的概念。Jeffrey Matter(1980)提出兒童多動(dòng)的癥狀與腦前葉功能不良有關(guān)。Paul Wender(1971)年提出尾狀核和愉快中樞等部位兒茶酚胺活動(dòng)減少的假說(shuō)。Satter and Cantwell(1974)年提出皮質(zhì)覺(jué)醒不足的假說(shuō)。所有這些觀(guān)念至今仍影響影像學(xué)、功能影像學(xué)的思維。目前一些提法主要集中在認知和腦。
Barkley(1997)年提出ADHD關(guān)鍵的缺陷是執行功能，包括工作記憶、抑制和計劃的損害。執行功能依賴(lài)由前腦皮質(zhì)調節的網(wǎng)狀結構。Voller(1991)和Heilman(1991)提出右側缺陷(注意缺陷有腦半球優(yōu)勢)涉及額前皮質(zhì)和基底神經(jīng)節。分子遺傳研究指出ADHD和多巴胺基因的多態(tài)性有關(guān)，也可能是涉及基因與基因之間、基因與環(huán)境之間相互作用的一種復雜疾病。