急性淋巴細胞白血病

(一)發(fā)病原因
白血病細胞的發(fā)生和發(fā)展起源于不同造血祖細胞或干細胞的惡性變，特定的ALL亞型可能具有特定階段的標志。病因及發(fā)病機制尚未完全明了，但與下列危險因素有關(guān)：
1.遺傳及家族因素 許多事實(shí)證明遺傳因素是白血病發(fā)病的危險因素之一，5%ALL病例與遺傳因素有關(guān)，一些具有遺傳傾向綜合征的病人白血病發(fā)病率增高，Down綜合征兒童發(fā)生白血病的危險高于正常人群10～30倍，并且更容易有B細胞前體ALL;范可尼(Fanconi)貧血的病人白血病發(fā)生率也增高。
同一家庭中發(fā)生2個(gè)或3個(gè)白血病的病例比較少見(jiàn)，提示遺傳因素在A(yíng)LL發(fā)病中可能只起很小的作用。但當一個(gè)孿生兄弟發(fā)生白血病時(shí)，另一個(gè)1年內有20%幾率罹患白血病。如果白血病是在1歲之內發(fā)生，另一個(gè)幾乎無(wú)法避免也會(huì )發(fā)生白血病，比較典型的是在幾個(gè)月內發(fā)生。非同卵雙胎之一如發(fā)生白血病其同胞發(fā)生白血病的幾率是正常人群的2～4倍。染色體異常合并白血病的機制尚不清楚，原因可能為受累基因所編碼蛋白影響了基因的穩定性和DNA修復，或是有缺陷的染色體對致癌物的敏感性增加，因而引起控制細胞增殖和分化的基因發(fā)生突變所致。
2.環(huán)境因素 電離輻射可以誘發(fā)動(dòng)物實(shí)驗性白血病;孕期暴露于診斷性X線(xiàn)，發(fā)生ALL的危險性稍有增高，并與暴露次數有關(guān);遭受核輻射后人群ALL發(fā)病明顯增多。電離輻射作為人類(lèi)白血病的原因之一已被肯定，但機制未明。孕前和孕期接觸殺蟲(chóng)劑、主動(dòng)及被動(dòng)吸煙可能與兒童ALL發(fā)病有關(guān);兒童ALL發(fā)病率在工業(yè)化國家較高;女性飲用被三氯乙烯污染的水質(zhì)以及年齡大于60歲吸煙者ALL的發(fā)生率增高，提示環(huán)境因素在白血病發(fā)病中起一定作用。
化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)動(dòng)物實(shí)驗性白血病已經(jīng)被確認，其中苯及苯同類(lèi)物、烷化劑被認為與人類(lèi)白血病關(guān)系密切。和白血病有關(guān)的生物因素中，病毒占最重要的地位。病毒作為動(dòng)物白血病的病因之一已經(jīng)肯定，20世紀80年代從成人T細胞白血病的細胞系發(fā)現C型反轉錄病毒，即人T細胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-I)，這是發(fā)現的第一個(gè)與人白血病及淋巴瘤有關(guān)的反轉錄病毒。但白血病病毒與淋巴細胞白血病之間的關(guān)系尚未獲得可靠的實(shí)驗結果。
上述因素不能充分解釋所有病例的發(fā)病原因，盡管有許多線(xiàn)索，但多數病例的發(fā)病因素仍然不清楚。一般認為，白血病的發(fā)生反映了多種遺傳與環(huán)境因素之間的相互作用。
3.獲得性基因改變 所有ALL病例的白血病細胞都有獲得性基因改變，至少2/3是非隨機的，包括染色體數目和結構的變化，后者包括易位(是最常見(jiàn)的異常)、倒位、缺失、點(diǎn)突變及重復，這些重排影響基因的表達，干擾正常細胞的分化、增生及存活。
(二)發(fā)病機制
白血病發(fā)生通常有兩種機制，一種依賴(lài)于原癌基因或者具有原癌基因特性的混合基因的激活，由此產(chǎn)生的蛋白產(chǎn)物影響細胞功能;另一個(gè)機制是一種或多種抑癌基因的失活，如p53和INK4a，編碼p16和p19ARF。p53作為一種抑癌基因，使DNA受損后無(wú)法修復的細胞走向凋亡。MDM-2原癌基因是p63基因的拮抗劑，其過(guò)度表達能夠阻止野生型p53的功能，在白血病中已發(fā)現有這兩種基因的異常。p16和p19ARF負性調節細胞周期，減少進(jìn)入S期細胞的比例。因此，不能阻止白血病細胞增殖或是能阻止其程序化死亡，則失去腫瘤抑制功能。p15和p16同源性缺失在20%～30%的B細胞前體ALL以及60%～80%的 T-ALL中能被測到，研究證實(shí)，p15/p16缺失在A(yíng)LL復發(fā)時(shí)經(jīng)常可以見(jiàn)到，提示這種缺失基因編碼的蛋白在疾病發(fā)展中作用。
ALL的基本病理變化主要表現為白血病細胞的增生與浸潤，此為白血病的特異性病理變化，除造血系統外，其他組織如肝臟，腦，睪丸，腎臟等組織亦出現明顯浸潤和破壞。
1.骨髓、淋巴結、肝、脾 是最主要的累及器官。
骨髓大多呈明顯增生，白血病細胞呈彌漫性片狀增生及浸潤，伴不同程度的分化成熟停滯。全身骨髓均有白血病細胞增生浸潤，椎骨、胸骨、盆骨及肋骨的浸潤最為明顯。少數患者骨髓增生低下，可伴程度不一的纖維化。
淋巴結腫大較為多見(jiàn)(約70%)，一般為全身性或多發(fā)性的淋巴結腫大，淋巴結被累及的早期，淋巴結結構尚可辨認，白血病細胞往往僅累及淋巴結的某一區域，出現片狀均一性幼稚細胞增生浸潤，淋巴索增寬，竇變窄，初級濾泡或次級濾泡受擠壓而萎縮，晚期淋巴結結構完全破壞。
脾臟均有不同程度腫大，鏡下白髓有白血病細胞彌散浸潤，可波及紅髓及血竇，肝內白血病細胞主要浸潤門(mén)脈區及門(mén)脈區周?chē)斐筛未蟆?br /> 扁桃體、胸腺也常被侵及。ALL胸腺受累占78.5%，其中以T-ALL最常見(jiàn)。被浸潤的胸腺增大，臨床表現為縱隔腫塊，尤其兒童T-ALL時(shí)腫大較為顯著(zhù)。
2.神經(jīng)系統 神經(jīng)系統是白血病浸潤的常見(jiàn)部位，ALL合并中樞神經(jīng)系統損害較其他類(lèi)型白血病多見(jiàn)，病理改變主要為腦膜及腦實(shí)質(zhì)白血病細胞的局限性或廣泛性浸潤，可伴有出血、血腫、脊髓膜炎及硬膜外腫物形成的橫段性脊髓炎。蛛網(wǎng)膜下隙受侵常見(jiàn)，腦實(shí)質(zhì)的累及部位依次為大腦半球、基底節、腦干及小腦，病變部位白血病細胞呈彌散性或結節狀浸潤，浸潤周?chē)踪|(zhì)組織明顯水腫和壞死，大約20%的中樞神經(jīng)系統白血病(CNS-L)患者有腦神經(jīng)麻痹，以面神經(jīng)(Ⅶ)麻痹最多見(jiàn)，其次為外展(Ⅵ)、動(dòng)眼(Ⅲ)、滑車(chē)(IV)神經(jīng)，而脊髓及周?chē)窠?jīng)受累罕見(jiàn)。
3.泌尿生殖系統 ALL侵犯睪丸較為常見(jiàn)，特別是兒童ALL，睪丸間質(zhì)中可見(jiàn)大量白血病細胞浸潤，壓迫精曲小管引起萎縮，臨床表現為睪丸單側或雙側無(wú)痛性腫大，墜脹感。白血病細胞浸潤陰莖海綿體或因白血病細胞在靜脈竇內淤積、栓塞，血流受阻或血栓形成時(shí)可引起陰莖持續異常勃起。ALL累及腎臟者，腎包膜下可見(jiàn)灰白色斑點(diǎn)或結節以及出血點(diǎn)，腎盂出血點(diǎn)也較常見(jiàn)。皮、髓質(zhì)散在灰白色小結節。鏡下見(jiàn)皮、髓質(zhì)散在或灶性白血病細胞浸潤，腎小球及腎小管上皮受壓萎縮或變性壞死。
4.其他 肺臟為白血病常累及的臟器之一，浸潤病變大多彌散，少數形成粟粒狀，甚至結節狀病灶，可侵及肺泡、肺小血管及間質(zhì)，白血病浸潤最常累及支氣管旁淋巴結，可引起壓迫，也可累及胸膜，呈不同程度的彌漫性浸潤，出現胸腔積液;口咽部也是ALL易侵犯的部位之一，并常合并感染;白血病累及心臟以心肌浸潤為主，心肌、肌束間彌漫性及灶性浸潤，導致傳導障礙、心力衰竭。心外膜及內膜均可累及，出現心包積液。浸潤胃腸道可形成結節、潰瘍、壞死及出血，以黏膜及黏膜下層為主，有時(shí)可發(fā)生黏膜剝脫和假膜形成，病變腸段可因壞死而穿孔。從賁門(mén)至直腸均可累及，侵及食管者較少。皮膚受侵典型的改變?yōu)槲挥谘苤車(chē)⒚液推ぶ俚陌籽〖毎櫍纬蓡蝹€(gè)或多個(gè)結節，呈局灶性分布。
白血病由一個(gè)造血祖細胞或干細胞惡變而來(lái)的理由為：①幾乎所有ALL的白血病細胞均有免疫球蛋白(Ig)或T細胞受體(TCR)基因重排的克隆表達;
②同一病人的所有白血病細胞具有同樣的細胞遺傳學(xué)異常、6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)同工酶型及免疫表型;③多數獲完全緩解(CR)的病人復發(fā)時(shí)，其白血病細胞基因型及表型再現診斷時(shí)的克隆。
白血病細胞大量增殖和正常造血細胞抑制的確切機制尚未確定，但生長(cháng)因子、正常和白血病細胞的生長(cháng)因子受體，以及生長(cháng)因子受體的反應性對二類(lèi)細胞的增殖和抑制有重要作用。生長(cháng)因子受體或從細胞膜傳至細胞核的生長(cháng)因子轉錄信號，均有白血病細胞表達的癌基因所編碼。有人觀(guān)察到白血病細胞可產(chǎn)生集落刺激因子(CSF)，此可能和白血病細胞無(wú)限增殖有關(guān);幾種正常的CSF在體外對白血病克隆細胞均有刺激作用;周?chē)t細胞、血小板減少，骨髓中白血病細胞占絕對優(yōu)勢是急性白血病常見(jiàn)的血液學(xué)特征，推測由于正常造血干細胞被白血病細胞排擠所致，但部分病人骨髓增生低下，難以用白血病細胞排擠解釋?zhuān)J為是白血病細胞通過(guò)細胞介導或體液機制抑制正常造血細胞。后證實(shí)白血病細胞浸出物或培養基中有一種抑制性活性物質(zhì)，特異性地抑制處于DNA合成期的正常祖細胞集落形成單位(CFU-C);多種淋巴細胞白血病的白血病細胞表面有大量白細胞介素-2受體(IL-2R)，其可能作為封閉因子阻斷IL-2與正常活化的淋巴細胞結合，影響正常淋巴細胞的活性及淋巴因子的釋放，從而有利于白血病細胞的增殖。