原發(fā)性骨髓纖維化

(一)發(fā)病原因
動(dòng)物實(shí)驗中MF可被某些化學(xué)物質(zhì)、藥物及病毒等誘發(fā)，注射抗骨髓血清也可成功地建立MF動(dòng)物模型。但人類(lèi)PMF的原因未明，觀(guān)察到部分PMF患者曾暴露于甲苯、苯或電離輻射。日本原子彈爆炸輻射區的人群，PMF的發(fā)生率是未遭輻射人群的18倍。
(二)發(fā)病機制
原發(fā)性骨髓纖維化是起源于單個(gè)多能干細胞的克隆性血液病 原發(fā)性骨髓纖維化患者的造血細胞均表達同一型的6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)同工酶，即G-6PD A或B型之一。用X連鎖限制性片斷長(cháng)度多態(tài)性(RFLP)分析，及隨后發(fā)現11號染色體降鈣素基因甲基化，證實(shí)患者外周血細胞為克隆性細胞;PMF進(jìn)展期患者的血細胞中發(fā)現有N-ras癌基因12密碼子突變及p53抑癌的失活;在體外干細胞培養體系中，患者外周血及骨髓的巨核細胞祖細胞(CFU-MK)數量明顯增多，其他造血祖細胞，包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的數量均有不同程度的增高，甚至有報告其外周血造血祖細胞較正常增加10～20倍。上述各種實(shí)驗結果，結合臨床上PMF可和其他骨髓增殖性疾病發(fā)生多種轉化，且即可轉化為急性髓性白血病，也可轉化為急性淋巴細胞白血病，均支持IMF為克隆性造血干細胞疾病。
骨髓纖維組織并非腫瘤性增生，在成纖維細胞的體外培養體系中，患者的CFU-F(纖維細胞祖細胞)與正常人無(wú)異;患者的非造血細胞，包括成纖維細胞均表達G-6PD的二種同工酶，也無(wú)克隆性造血細胞的染色體異常。故認為骨髓成纖維細胞的異常增殖是對造血細胞克隆性增生的繼發(fā)性反應。此外，在異基因骨髓移植、長(cháng)期化療或α干擾素治療后，MF可消失，也支持上述觀(guān)點(diǎn)。
原發(fā)性時(shí)骨髓巨核細胞常明顯增生，在巨核細胞中合成，貯存于α顆粒中的各種生長(cháng)因子，如血小板衍生生長(cháng)因子(PDGF)、表皮生長(cháng)因子(EGF)、內皮細胞生長(cháng)因子(ECGF)、堿性成纖維細胞生長(cháng)因子(bFGF)、β-轉化生長(cháng)因子(β-TGF)及鈣調蛋白均可促進(jìn)纖維組織增生。其中PDGF較為重要，有致有絲分裂活性，促使成纖維細胞進(jìn)入細胞周期及刺激其增殖和分泌膠原。近研究顯示，β-TGF是PMF膠原沉積的主要調節因子，其也可在內皮細胞及巨噬細胞中合成。巨核細胞釋放的血小板第4因子(PF4)通過(guò)抑制膠原酶活性，減少已形成的膠原降解。由此可見(jiàn)，巨核細胞過(guò)度增生及其釋放的各種細胞因子在PMF發(fā)病學(xué)上有重要意義。早期PMF的骨髓病理切片中，幾乎無(wú)例外地有巨核細胞明顯增生，從形態(tài)學(xué)也提供了支持。另有報告，骨髓細胞釋放的腫瘤壞死因子(TNFα，TNFβ)和白細胞介素-1(IL-l)也可刺激成纖維細胞增殖。上述各種細胞因子也可從其他克隆性造血細胞中釋放，外周血及骨髓中它們的水平均升高。
免疫異常介導纖維組織增生，部分PMF患者血清中可檢出各種自身抗體，如抗核抗體、類(lèi)風(fēng)濕性因子、抗心磷脂肪體;Coombs試驗呈陽(yáng)性反應;循環(huán)免疫復合物、補體活性及免疫球蛋白增高;骨髓中漿細胞樣淋巴細胞增多;糖類(lèi)皮質(zhì)激素治療有一定療效。另有少數系統性紅斑狼瘡、結節性多動(dòng)脈炎、硬皮病及淀粉樣變合并MF的報告。有人認為免疫復合物可通過(guò)FC受體與血小板結合，促使其釋放PDGF等細胞因子，導致纖維組織增生。故考慮部分PMF為與克隆性造血干細胞疾病無(wú)關(guān)的另一種免疫異常疾病，稱(chēng)為自家免疫性骨髓纖維化。
髓外造血的發(fā)病機制，早期文獻均強調由于骨髓纖維組織增生，導致造血細胞逐漸減少，作為代償，在胎兒期造血功能的臟器，如脾、肝、淋巴結等擔負起部分造血功能，即髓外造血，又稱(chēng)髓樣化生。上述肝器病理上已證實(shí)有造血功能，脾靜脈血中CFU-GM數明顯高于脾動(dòng)脈血及外周血，即為脾具造血功能的佐證。但代償造血學(xué)說(shuō)不能解釋PMF早期造血細胞正常，甚至過(guò)度增殖時(shí)，脾已出現髓樣化生。故有作者提出髓外造血是由于異常造血細胞從骨髓逃逸，寄宿于其他臟器所致。形態(tài)學(xué)上也證實(shí)患者骨髓血竇內Ⅳ型膠原大量沉積及纖維化，竇壁完整性遭破壞，使異異常造血細胞得以進(jìn)入循環(huán)。此外，髓外造血即使在PMF晚期，仍不占全身造血的主要地位。