摘要

橋本甲狀腺炎（HT）合并甲狀腺癌的發(fā)病率逐年增高，尤其以合并乳頭狀微小癌（PTMC）最多見(jiàn)。HT的炎性微環(huán)境中的免疫反應既可為PTMC的誘因，又可對PTMC的進(jìn)展起抑制作用，故HT合并PTMC時(shí)仍主張外科處理，但其手術(shù)時(shí)機和手術(shù)范圍尚存爭議。

HT合并PTMC時(shí)手術(shù)應在遵循指南的基礎上，強調個(gè)體化診療。一般對于單側葉單發(fā)PTMC且無(wú)高危因素者，主張行患側腺葉+峽部切除術(shù)；對于HT病史長(cháng)、甲狀腺自身抗體和促甲狀腺激素（TSH）水平明顯升高、證實(shí)雙側多灶癌、伴有頸淋巴結轉移或已有遠處轉移者，則須行全甲狀腺切除術(shù)。在行腺葉切除同時(shí)，應行同側中央區淋巴結清掃；對于頸側區腫大淋巴結，原則上在獲取證據后再行清掃。由于合并HT時(shí)甲狀腺腺體增大、易出血、中央區淋巴結增生，使手術(shù)難度增高，喉返神經(jīng)及甲狀旁腺損傷風(fēng)險增加，故強調綜合應用現代外科技術(shù)以提高手術(shù)安全性。

甲狀腺癌可并發(fā)甲狀腺炎、腺瘤、結節性甲狀腺腫等良性疾病，其中以合并橋本甲狀腺炎（Hashimotothyroiditis，HT）最常見(jiàn)。近年來(lái)，全球范圍內大量的流行病學(xué)調查均顯示，HT合并甲狀腺微小癌（thyroidmicrocarcinoma，TMC）尤其是乳頭狀微小癌（papillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC）的比例逐年增高，國外文獻報道為0.5%~58.0%，國內文獻報道為14.9%~62.9%。然而，目前國內外尚無(wú)指南就HT合并甲狀腺癌的診療方式提供循證醫學(xué)指導，在臨床診治中面臨挑戰。本文結合筆者臨床經(jīng)驗及文獻，探討HT合并PTMC的臨床特點(diǎn)和外科診治策略。

1、HT合并PTMC的生物學(xué)與臨床特征

HT與甲狀腺癌關(guān)系密切，但其確切的發(fā)病機制目前仍不清楚。已有多項研究指出，其發(fā)病機制可能與免疫、內分泌、高碘攝入、放射史、原癌基因RET突變及重排、抑癌基因p63及CK19異常表達等有關(guān)。在不同的機制探討中，HT與甲狀腺癌的關(guān)聯(lián)性主要出現兩種截然不同的觀(guān)點(diǎn)：一是認為HT或許是甲狀腺癌的癌前病變，HT導致或誘發(fā)出現甲狀腺癌，分子水平的研究在HT中檢測出甲狀腺癌發(fā)生過(guò)程中特異性的基因改變，如RET/PTC重排、BRAF基因突變等。二是認為由于自身免疫應答反應可抑制或殺傷癌細胞，HT對腫瘤細胞的生長(cháng)和轉移反而起到一定的抑制作用，從而使甲狀腺癌表現出微小癌灶、侵襲性低、淋巴結轉移發(fā)生率低以及預后較好等臨床特征。

一項包含38個(gè)研究、10648例分化型甲狀腺癌（PTC）的Meta分析顯示，共有2471例（23.2%）HT合并PTC，且多見(jiàn)于女性病人（OR=2.7，P<0.001）；具有多灶性（OR=1.5，P=0.010）、腺外浸潤（OR=1.3，P=0.002）和淋巴結轉移（OR=1.3，P=0.041）發(fā)生率低的臨床特點(diǎn)；相對于未合并HT者，合并HT的PTC病人的無(wú)復發(fā)生存期顯著(zhù)提高（HR=0.6，P=0.001）。

2、HT合并PTMC時(shí)須綜合評估病情

HT合并PTMC時(shí)因其復雜的病理性質(zhì)而診斷困難。病情評估應注意以下幾點(diǎn)。

（1）病史：HT的病程與甲狀腺癌的發(fā)生具有相關(guān)性，HT的病程越長(cháng)，發(fā)展為甲狀腺癌的危險性越大，故須加強對HT病人的定期復查。

（2）血清學(xué)檢查：甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）是甲狀腺自身免疫功能紊亂的標志，其水平明顯升高提示甲狀腺細胞破壞以及淋巴細胞浸潤，是HT疾病特征及病情活動(dòng)的指標，應動(dòng)態(tài)監測。

（3）超聲檢查：多數TMC的超聲特征僅表現為極低回聲，在HT彌漫性的低回聲改變中難以鑒別；而HT的低回聲合并纖維化易被誤認為甲狀腺癌的沙粒樣鈣化表現。臨床上HT合并PTMC利用超聲檢查進(jìn)行診斷的誤診率可達34.2%，顯著(zhù)高于正常背景下誤診率（21.5%）。因此，對于超聲檢查提示不規則或邊界不清、局限性低回聲區以及伴鈣化者，應高度重視合并癌灶甚至多灶的情況。彌漫性HT背景下的部分高回聲和斑片型HT背景中的低回聲不均區也不能放松警惕，須仔細鑒別。

（4）細針穿刺活檢（fineneedleaspirationbiopsy，FNAB）：甲狀腺癌合并HT行FNAB的優(yōu)勢在于可以對腫瘤較小、位置較偏的病人進(jìn)行診斷，但須注意，在HT的復雜背景下，其診斷惡性的敏感度、特異度和準確率分別為80.0%、40.0%和50.0%，低于不合并HT的甲狀腺疾病（83.0%、92.0%和95.0%）。當癌灶不明顯、穿刺取材的病灶較局限或診斷過(guò)程中細胞圖像不典型、診斷證據不充分時(shí)，建議重復穿刺，以免漏診。

（5）冰凍病理學(xué)檢查：甲狀腺病灶和中央區淋巴結的術(shù)中冰凍病理學(xué)檢查結果能反映腫瘤的生物學(xué)行為，以及淋巴結轉移的風(fēng)險，為手術(shù)方式選擇提供個(gè)體化的信息。但術(shù)中冰凍學(xué)病理檢查有漏診風(fēng)險，有文獻報道診斷準確率僅為78.4%，筆者醫院術(shù)中冰凍病理學(xué)檢查診斷準確率約為85.0%。這與腺體多結節改變、癌灶較小有關(guān)。術(shù)者應結合超聲檢查情況，為病理科醫師標記重點(diǎn)檢視病灶，提高對合并TMC的警惕性，充分取材，結果與穿刺細胞學(xué)檢查結果不符時(shí)，應重復取材以確認。

3、HT合并PTMC時(shí)應合理制定外科治療策略

由于HT合并PTMC特殊的臨床特征，致使在具體手術(shù)方案決策上存在困惑。一方面，合并HT使PTMC在炎癥背景下具有微小性、多灶性、隱匿性的特點(diǎn)；另一方面，HT的炎性浸潤使手術(shù)難度增加，同時(shí)PTMC的預后趨于更好。因此，HT合并PTMC的外科處理須強調權衡利弊，合理制定策略。

3.1甲狀腺切除范圍

對HT合并PTMC存在多種手術(shù)方式。國內部分研究主張采用全甲狀腺切除術(shù)，認為全切除可有效地避免腫瘤病灶遺漏，防止腺體復發(fā)或癌變。朱有志等認為，HT合并甲狀腺癌病人術(shù)前超聲檢查顯示多發(fā)結節居多、診斷難度較大。若術(shù)后殘留較多腺體，會(huì )影響術(shù)后隨訪(fǎng)的準確判斷，且再次手術(shù)的難度顯著(zhù)增加，無(wú)論對醫生還是病人均是極大的考驗。但值得思考的是，對合并HT的PTMC病人行全甲狀腺切除術(shù)是否有過(guò)度治療的傾向。2015年版美國甲狀腺協(xié)會(huì )（ATA）指南指出，TMC若不合并腺外浸潤，且術(shù)前檢查不合并淋巴結轉移（cN0），推薦初始手術(shù)方案選擇腺葉切除術(shù)。美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò )（NCCN）指南、日本內分泌外科醫師協(xié)會(huì )（JAES）指南等更新后，對TMC的治療方式也趨向于保守，對于低危PTMC推薦行甲狀腺腺葉切除術(shù)（若為雙葉或多灶性，則行全甲狀腺切除術(shù)）。此外，國內外指南均未將合并HT視為PTMC應接受擴大手術(shù)的指征。

筆者認為，HT合并PTMC時(shí)手術(shù)應在遵循現有指南的基礎上，強調個(gè)體化原則，以去除病灶、降低手術(shù)風(fēng)險、提高生活質(zhì)量為手術(shù)宗旨。一般對于術(shù)前確診或術(shù)中冰凍病理學(xué)檢查證實(shí)單側葉單發(fā)PTMC且無(wú)高危因素者，主張患側腺葉+峽部切除；對于HT病史長(cháng)、甲狀腺自身抗體（如TPOAb）和促甲狀腺激素（TSH）水平明顯升高、證實(shí)雙側癌、多灶癌、伴有頸淋巴結轉移或已有遠處轉移者，則須行全甲狀腺切除術(shù)。

3.2頸淋巴結清掃范圍

對于頸部淋巴結清掃策略，也應在現有指南的規范下，強調個(gè)體化治療模式。通過(guò)影像學(xué)檢查、FNAB獲取證據或綜合分析個(gè)體風(fēng)險因素來(lái)決定。合并HT是否為淋巴結轉移的高危因素，尚無(wú)定論。Oh等對韓國5378例PTC手術(shù)病人數據進(jìn)行分析發(fā)現，HT合并PTC病人淋巴結受累發(fā)生率高于未合并HT者（41.3%vs.35.7%）。Lee等研究顯示，合并HT組的淋巴結轉移發(fā)生率顯著(zhù)低于未合并組（OR=1.3，P=0.041）。分析原因可能是甲狀腺淋巴細胞浸潤及血漿中淋巴細胞滲出，限制了腫瘤的生長(cháng)和轉移，同時(shí)在免疫應答的過(guò)程中，癌細胞可能被損傷和破壞。故認為合并HT可對PTMC的轉移有一定的限制作用，預后較好，為避免發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥，可不必同期行預防性淋巴結清掃，待發(fā)現淋巴結轉移后再行清掃。但也有研究認為初期手術(shù)的徹底性十分重要，可降低術(shù)后發(fā)生淋巴結轉移的風(fēng)險，提高手術(shù)效果，又可避免再次手術(shù)時(shí)因術(shù)后瘢痕粘連及淋巴結復發(fā)范圍較大而使手術(shù)風(fēng)險性增高，故主張同期行淋巴結清掃。

筆者單位以往收治147例HT合并甲狀腺癌病人，總轉移發(fā)生率為44.2%，其中中央區淋巴結轉移發(fā)生率為36.1%（53/147），明顯高于頸側區淋巴結的20.4%（P<0.05）。對此，筆者主張遵循指南原則，在積極行甲狀腺癌根治術(shù)切除腺葉同時(shí)，行同側中央區淋巴結清掃；對于頸側區腫大淋巴結聯(lián)合二維超聲、超聲造影檢查、FNAB以及聯(lián)合細針穿刺抽吸物洗脫液甲狀腺球蛋白檢測進(jìn)行診斷，原則上在獲取證據后再行清掃，避免預防性清掃和摘除淋巴結的手術(shù)方式，以減少術(shù)后復發(fā)和再次手術(shù)。

3.3應用現代外科技術(shù)提高手術(shù)安全性

由于HT腺體長(cháng)期炎性浸潤，真假被膜界限不清，與周?chē)M織粘連，區域淋巴結增生，使手術(shù)難度大大增加，即使對于有經(jīng)驗的甲狀腺外科醫師也是挑戰。McManus等回顧性分析1791例甲狀腺手術(shù)，其中手術(shù)主要病因為HT和非HT者分別為311例和1027例。結果顯示，HT病人術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率顯著(zhù)高于非HT病人（15.1%vs.8.8%，P=0.001），暫時(shí)性并發(fā)癥分別占11.9%和6.8%（P=0.001），永久性并發(fā)癥分別占2.6%和0.8%（P=0.007）。因此，對于HT合并PTMC病人，術(shù)中可綜合應用多種外科技術(shù)保障手術(shù)安全，例如，使用能量外科設備減少術(shù)中出血；使用納米碳淋巴結示蹤技術(shù)確保淋巴結清掃徹底性；利用負顯影技術(shù)協(xié)助識別甲狀旁腺；應用神經(jīng)監測技術(shù)可協(xié)助定位和保護喉返神經(jīng)。隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步，腔鏡手術(shù)也可作為HT合并PTMC的治療方式，由于腔鏡手術(shù)中難以觸及癌灶，術(shù)前宜行穿刺檢查明確診斷，但不推薦初學(xué)者開(kāi)展。

4、HT合并PTMC的幾種特殊情況處理

4.1合并妊娠

對于妊娠期間診斷的合并HT的PTMC病人，一方面，須監測PTMC的病情發(fā)展，以決策是否須進(jìn)行手術(shù)治療；另一方面，須監測甲狀腺功能，以防止對胎兒的神經(jīng)智力發(fā)育造成損傷以及相關(guān)產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。研究表明，妊娠期間診斷的甲狀腺癌在妊娠期中期手術(shù)與產(chǎn)后手術(shù)，在手術(shù)效果、手術(shù)并發(fā)癥、術(shù)后存活、腫瘤TNM分期等方面差異均無(wú)統計學(xué)意義。美國內分泌協(xié)會(huì )（TES）指南和2015年版ATA指南建議，妊娠早期發(fā)現的經(jīng)由細針穿刺細胞學(xué)檢查確診的PTC病人，應接受超聲檢查監測；若在妊娠期的前24周腫瘤增大明顯（體積增加50%、直徑增加20%），或者發(fā)生淋巴結轉移，應立即行手術(shù)治療。然而，若直至妊娠中期腫瘤仍保持穩定，或在妊娠中后期才診斷出腫瘤，手術(shù)應在分娩后實(shí)施。若手術(shù)延期至產(chǎn)后，應考慮給予TSH抑制治療，治療目標為保持TSH在0.1～1.5mU/L。這不同于未合并PTC的妊娠期HT病人，其推薦TSH上限值為：早期2.5mU/L，中晚期3.0mU/L。

4.2合并其他類(lèi)型甲狀腺癌

Zayed等認為HT與甲狀腺髓樣癌（medullarythyroidcarcinoma，MTC）之間也存在一定關(guān)聯(lián)性。診斷上可聯(lián)合細針穿刺抽吸物洗脫液降鈣素檢測，治療上對確診者應早期行全甲狀腺切除治療，尤其是針對女性病人。

綜上所述，HT和PTMC之間有一定的臨床關(guān)聯(lián)，二者有著(zhù)相似的流行病學(xué)特征，但是否存在因果關(guān)系目前尚無(wú)定論，有待進(jìn)一步研究。由于在HT炎癥背景下PTMC的診斷具有一定難度，易漏診，故對HT病人應警惕合并PTMC，避免診斷延誤。對HT合并PTMC病人采取積極的手術(shù)治療能獲得良好療效，合理的早期診斷治療將有助于提高疾病診療效果。