藥物性血尿！

　　藥物性血尿

　　藥物性血尿是兒童血尿的常見(jiàn)原因之一，也是藥物性腎損害的常見(jiàn)臨床表現。關(guān)注藥物性血尿問(wèn)題，提高臨床的認識，可早期發(fā)現，及時(shí)處理，避免進(jìn)一步腎損害的發(fā)生。

　　一、藥物致腎損害的易發(fā)因素

　　腎臟除承擔機體代謝終產(chǎn)物的排泄外，還是體內藥物代謝和排泄的重要器官，人體服用的各種藥物絕大部分以原形或其代謝產(chǎn)物的形式通過(guò)尿液排出體外。因此，藥物在腎臟代謝轉化及排泄過(guò)程中，與腎組織充分接觸可對腎組織產(chǎn)生毒性損害作用。以下腎臟的生理特點(diǎn)也是藥物性血尿產(chǎn)生的易發(fā)因素：腎臟血流豐富、腎小球內皮細胞表面積大、腎小管上皮細胞表面積大、逆流倍增機制的作用、腎臟耗氧量大、腎小管酸化及濃縮作用等。

　　二、藥物性血尿的主要發(fā)生機制

　　1.直接毒性作用直接毒性作用通常與藥物劑量及療程呈正相關(guān)。絕大部分藥物或其代謝產(chǎn)物要經(jīng)過(guò)腎臟的排泄或代謝，在各種藥物隨血液循環(huán)到達腎臟，并隨尿液經(jīng)腎小球基底膜濾過(guò)，再經(jīng)腎小管分泌及重吸收的過(guò)程中，可直接損傷腎組織。如氨基糖苷類(lèi)抗生素、二性霉素、鎮痛藥及某些抗腫瘤藥物所引起的血尿等。當藥物在腎小管內濃度增高至中毒水平時(shí)，可直接損傷腎小管上皮細胞，通過(guò)損傷細胞膜、改變膜的通透性和離子轉運功能；或通過(guò)破壞胞漿線(xiàn)粒體，抑制酶的活性及蛋白質(zhì)的合成，使細胞鈣內流，濃度增高，細胞骨架結構破壞，導致腎小管上皮細胞壞死。

　　2.梗阻性腎病變某些藥物在尿液中形成結晶可造成尿路梗阻而致腎損害。如磺胺類(lèi)藥物、甲氨蝶呤在尿中形成結晶后沉淀于遠端腎單位，堵塞腎小管、腎盂、腎盞，引起腎內梗阻或結晶體性腎病變。

　　3.高滲性損傷葡萄糖、甘露醇及低分子右旋糖酐等屬高滲性物質(zhì)。臨床大量應用時(shí)，經(jīng)腎小球濾過(guò)，進(jìn)入腎小管腔后，可使近曲小管上皮細胞產(chǎn)生腫脹、變性，形成空泡，導致腎功能損害。

　　4.腎血管收縮某些藥物如二性霉素，可引起腎血管收縮，使腎血流量減少而影響腎功能。非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）通過(guò)抑制前列腺素（PGI2、PGE2）的合成使腎血管阻力增加，腎血流量下降，使腎功能降低，鎮痛藥可通過(guò)抑制PGE2的合成，使腎血管收縮，導致腎髓質(zhì)缺血，引起腎乳頭壞死。

　　三、常見(jiàn)引起血尿的藥物

　　1.NSAIDsNSAIDs服用后，可出現洗肉水樣的血尿，一般在服藥后，長(cháng)至3d，短則3-4h出現，腎毒性嚴重者可導致小管間質(zhì)性腎炎、急性腎衰等，典型者表現為肉眼血尿、寒戰、高熱、腰痛及腎功能衰竭等，大多數患者一般在及時(shí)停藥后腎功能恢復正常。臨床上常用的有阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、吡羅昔康、保泰松等，以及常用于治療感冒的含有雙氯芬酸成分的感冒通等。一般兩種NSAIDs不可同時(shí)使用。

　　吲哚美辛或布洛芬還常用于治療新生兒動(dòng)脈導管未閉，臨床發(fā)現血尿等腎損害表現多發(fā)生在已有基礎腎病，或合并使用其他腎毒性藥物的情況。

　　2.抗生素抗生素中絕大多數經(jīng)腎臟排泄，其腎毒性是藥物性腎損害最主要的臨床類(lèi)型。現已證實(shí)，許多抗生素具有潛在的腎毒性，其腎損害作用常隨劑量增大、療程延長(cháng)而加重，尤其在大劑量、聯(lián)合用藥或不合理、濫用藥物時(shí)更加突出。某些抗生素所造成的腎損害臨床表現往往隱匿，不易察覺(jué)，因而常延誤診治，最終進(jìn)展為不可逆性腎功能衰竭，甚至引起死亡。

　　氨基糖苷類(lèi)抗生素腎毒性和耳毒性為該類(lèi)藥物的主要不良反應。研究證實(shí)，氨基糖苷類(lèi)多次給藥后可在腎皮質(zhì)內積蓄，而腎皮質(zhì)內藥物濃度與腎毒性作用大小密切相關(guān)，濃度越高者其腎毒性越大。氨基糖苷類(lèi)抗生素腎損害一般于用藥后5-7d起病，7-10d腎毒性作用最強，可出現血尿、蛋白尿及腎功能不全，一般尿量正常或增多，大多數表現為非少尿性急性腎衰，通常停藥后腎功能可逆轉。由于氨基糖苷類(lèi)抗生素作用于腎小管刷狀緣，使腎小管上皮細胞結構及功能發(fā)生改變而脫落，引起腎小管功能受損。臨床上近端小管功能障礙可出現糖尿、氨基酸尿和小管性蛋白尿等類(lèi)似于范可尼綜合征現象。而遠端小管功能障礙多表現為尿滲透濃度降低、多尿及低比重尿；由于酸化功能不全則出現尿可滴定酸下降等。

　　頭孢菌素類(lèi)第一代頭孢菌素的腎毒性較大，可引起急性腎小管壞死，如頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢拉定及頭孢唑林。當該類(lèi)藥物同時(shí)與呋塞米或依他尼酸等合用，或用于已有腎功能不全、脫水、休克者，其腎毒性表現加重。大多數第二、三代頭孢菌素并無(wú)明顯腎臟損害副作用。

　　多粘菌素類(lèi)多粘菌素B的腎毒性大于多粘菌素E，常引起血尿、蛋白尿及管型尿。若劑量過(guò)大，可導致腎小球濾過(guò)率減低，引起腎小管上皮細胞變性、壞死，發(fā)展為急性少尿型腎衰。

　　萬(wàn)古霉素具有腎毒性和耳毒性，有報道腎功能正常的患者應用萬(wàn)古霉素大于3g/d后可發(fā)生少尿和氮質(zhì)血癥。

　　青霉素類(lèi)通常無(wú)直接腎毒性作用，但由于其能產(chǎn)生過(guò)敏反應，可間接引起腎組織損傷。一般臨床癥狀嚴重程度與藥物劑量無(wú)關(guān)，這些損害大多數是可逆的，停藥后即可恢復，再用藥仍可復發(fā)，如用藥時(shí)間過(guò)久，部分患者不能完全恢復。

　　磺胺類(lèi)常見(jiàn)腎損害表現類(lèi)型有梗阻性腎病、過(guò)敏反應、溶血反應。梗阻性腎病系由于該藥及乙酰化代謝產(chǎn)物在偏酸性尿液中溶解度低，易析出結晶，可阻塞腎小管，引起腎內梗阻；也可在輸尿管結晶沉淀，形成結石，引起腎盂擴張、積水、血尿及腎絞痛，部分發(fā)展為少尿和無(wú)尿，嚴重者可導致急性腎衰。如在膀胱內形成結石，可出現血尿、尿頻、尿急和尿痛等膀胱刺激癥狀。

　　3.抗腫瘤藥物在治療腫瘤的過(guò)程中，特別是抗腫瘤藥物聯(lián)合應用時(shí)，腎毒性作用增加。臨床上引起腎臟損害的抗腫瘤藥物主要有以下幾種：烷化劑（順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺）、抗代謝類(lèi)、抗腫瘤抗生素、生物制劑。

　　藥物性血尿的臨床特點(diǎn)和診斷

　　臨床多表現為單純血尿，為肉眼或鏡下血尿，伴有腰、腹部疼痛，尿鏡檢示紅細胞形態(tài)多無(wú)明顯異常。藥物性血尿也可與其他腎損害表現同時(shí)或先后出現，可表現如急性腎衰綜合征，急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎綜合征，急性腎炎綜合征或腎病綜合征和急性梗阻性腎病綜合征。有時(shí)，損害的病變以腎小管間質(zhì)病變?yōu)樘卣鬟M(jìn)展隱匿，主要病變集中于皮髓交界區，表現為近端或遠端小管功能障礙、腎性糖尿、低滲透濃度尿、腎小管性酸中毒。此時(shí)，血尿多較輕，無(wú)明顯蛋白尿或呈選擇性低分子腎小管性蛋白尿，反應腎小管實(shí)質(zhì)細胞損害的NAG酶（N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶）、尿溶菌酶（LYS），亮氨酸氨基肽酶（LAP）等升高。特別是反映近曲小管功能的NAG酶較為敏感。

　　藥物性血尿的診斷：（1）用藥史：根據服藥的種類(lèi)、劑量和療程，可初步分析腎損害與藥物毒性之間可能的關(guān)系。（2）血尿等泌尿系統表現：不同程度的血尿、也可有管型尿（顆粒管型、紅細胞管型等）。急性間質(zhì)性腎炎患者可有白細胞尿，以淋巴細胞、嗜酸細胞為主，慢性間質(zhì)性腎炎患者可有低分子蛋白尿、低滲透濃度尿和各種類(lèi)型的腎小管功能障礙及電解質(zhì)紊亂和酸中毒，急慢性腎功能衰竭者可表現夜尿增多、尿量減少、腎小球濾過(guò)率下降。（3）全身表現：過(guò)敏性急性間質(zhì)性腎炎，常伴有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節痛、嗜酸細胞增多等全身表現。（4）早期實(shí)驗檢查包括：NAG酶、LYS、LAP等。

　　藥物性血尿的防治措施

　　一旦在用藥期間出現上述癥狀、體征及尿檢查異常，就應考慮藥物所致血尿，需立即停藥并給予足量液體輸入，適當應用止血劑和地塞米松肌注或靜滴，一般在3-7d尿常規及腎功能可恢復正常。防范的關(guān)鍵是嚴格掌握用藥指征，防止濫用。臨床醫師要熟悉常用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和基本的臨床藥理學(xué)知識，強調合理用藥。積極避免各種危險因素，主要包括：（1）凡疑有腎功能不全或有腎臟病史者，應選擇對腎臟無(wú)明顯毒性反應藥物；（2）藥物劑量避免過(guò)大，療程宜短，根據腎功能及血藥濃度來(lái)調節用藥劑量；（3）不能與其他亦有腎臟損害反應的藥物同用；（4）過(guò)敏體質(zhì)，尤其是青霉素皮試陽(yáng)性者禁用頭孢菌素類(lèi)；（5）盡量選用腎毒性較小的抗生素。氨基糖苷類(lèi)抗生素的腎毒性依次為：新霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞奈替米星；（6）患者若存在血容量不足，則先補足后給藥，避免應用低張溶液和利尿藥，以免加重腎毒性。