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中科院巴斯德所取得流感病毒廣譜性中和抗體研究新突破

2018-07-24 來源:中國病毒學論壇  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯盟 美容護膚
摘要:流行性感冒是由流感病毒引起的傳染性疾病。世界范圍內每年約有5%-15%的人口受季節(jié)性流感病毒感染,其中有25-50萬人死亡。流感疫苗被認為是預防流感最有效的措施,WHO每年根據南北半球流感病毒流行情況預測即將流行的流感病毒,但是由于流感病毒的抗原漂變及抗原轉變,一旦病毒發(fā)生變異,疫苗便無效。

 2016年12月2日,國際學術期刊NatureCommunications在線發(fā)表了上海巴斯德研究所孫兵組的最新研究進展(Humanantibody3E1targetstheHAstemregionofH1N1andH5N6influenzaAviruses),此研究成果揭示了3E1抗體通過靶定到流感病毒血凝素桿部區(qū)的保守表位,抑制低pH誘導的血凝素構象變化,阻斷病毒包膜與宿主細胞膜膜融合,從而中和H1N1和H5N6流感病毒,為開發(fā)新型抗流感病毒藥物及基于流感血凝素結構的通用流感疫苗設計提供了新思路。該研究結果是與上海生化細胞研究所蛋白質中心丁建平組及哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭組合作的成果。

 
流行性感冒是由流感病毒引起的傳染性疾病。世界范圍內每年約有5%-15%的人口受季節(jié)性流感病毒感染,其中有25-50萬人死亡。流感疫苗被認為是預防流感最有效的措施,WHO每年根據南北半球流感病毒流行情況預測即將流行的流感病毒,但是由于流感病毒的抗原漂變及抗原轉變,一旦病毒發(fā)生變異,疫苗便無效。目前,國家許可用于治療流感的藥物主要針對流感病毒M2離子通道及神經氨酸酶,但現在針對以上抗流感藥物的耐藥毒株已經逐漸流行。因而,研究和應用新的預防和治療策略迫在眉睫。
 
孫兵課題組曾利用單細胞PCR技術得到一株流感病毒全人單克隆廣譜性中和抗體3E1,該抗體表現出較好的結合流感血凝素能力及中和多種亞型流感病毒能力,但是其廣譜性、中和機制和識別血凝素的結構表位信息并不清楚。為了解釋相關機制,孫兵研究員邀請了生化細胞所蛋白質中心丁建平研究員和哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭研究員,指導研究生孫曉玉和蘇金鵬,對3E1抗體的結構及功能進行深入研究。
 
研究人員首先利用Octet系統(tǒng)檢測3E1與不同亞型毒株血凝素相互作用的動力學參數,發(fā)現3E1與多株H1、H5亞型毒株的HA具有很高的親和力,可以達到nM級別。體外中和實驗表明3E1可以中和H1、H5亞型的多株毒株。體內小鼠實驗顯示,3mg/kg的3E1即可以對H1N1及H5N6起到完全的預防效果;20mg/kg的3E1同時對H5N6感染后第三天依然有完全的治療效果。結構解析表明,3E1通過其重、輕鏈靶定到血凝素的保守區(qū)域F-亞結構域,融合肽及外緣β折疊上,構成其識別表位,進一步抑制低pH誘導的血凝素構象變化,從而抑制病毒包膜與宿主細胞膜融合,控制了病毒的入侵。
 
該研究為抗流感病毒藥物的研發(fā)提供了新的策略,研究所得的表位信息有助于基于結構的新型疫苗的設計與開發(fā)。
 
該研究得到了科技部、中科院、國家自然科學基金委以及上海市科委的項目支持。
 
圖片說明:3E1通過其重、輕鏈靶定到血凝素桿部區(qū)的保守表位,從而中和H1及H5亞型的多株流感病毒。(a)3E1與H1、H5、H3亞型的多株流感病毒血凝素具有高親和力(b)3E1可以中和H1、H5、H3亞型的多株流感病毒(c)3E1通過其重、輕鏈靶定到血凝素的桿部區(qū)域。(d)3E1識別血凝素桿部區(qū)的保守表位:F-亞結構域,、融合肽及外緣β折疊。
 
Humanantibody3E1targetstheHAstemregionofH1N1andH5N6influenzaAviruses.
 
Abstract
 
AsinfluenzaAvirusesremainamajorthreattohumanhealthworldwide,thediscoveryofbroadlyneutralizingmonoclonalantibodiesthatrecognizeconservedepitopeswouldfacilitatethedevelopmentofantibody-basedtherapeuticstrategies.HerewereportthataVH4-4-encodedhumanmAbnamed3E1couldneutralizeH1andH5subtypevirusesinvitroandprotectmiceagainsttheH1N1andH5N6virusesbyinhibitingthelowpH-inducedconformationalrearrangementofhaemagglutinin(HA),henceblockingmembranefusion.Thecrystalstructuresof3E1FabincomplexwithHAoftwoH1N1strainsrevealthat3E1,withbothheavyandlightchains,bindstoaconservedepitopeoftheHAstemregion,comprisingpartsofthefusionpeptide,theFsubdomainandtheoutermostβ-strandprecedinghelixA.Altogether,thesedatasuggestthepotentialof3E1asatherapeuticdrugagainstH1andH5subtypeviruses.
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