單用或聯(lián)合使用干擾素、核苷類(lèi)似物，能夠幫助一部分免疫功能條件比較好的病人，實(shí)現大三陽(yáng)向小三陽(yáng)的轉化，最后安全停藥。

　　目錄

　　⊙核苷（酸）類(lèi)似物治乙肝安全停藥是難題

　　⊙把握時(shí)間轉換干擾素治療

　　⊙轉換長(cháng)效干擾素有望安全停藥

　　Q1:不少慢乙肝患者在使用核苷類(lèi)物治療，他們會(huì )問(wèn)：一直吃核苷類(lèi)藥物，能達到什么效果？

　　核苷類(lèi)似物治療對于慢性乙型肝炎是非常重要的，它是一類(lèi)直接抗病毒藥物，能有效抑制病毒復制，可以達到體內檢測不到病毒的水平。

　　幾十年前在治療慢性乙肝的過(guò)程中，因為沒(méi)有充分、有效的抗病毒治療，很多病人幾乎每年都要住院幾次，其體內的乙肝病毒經(jīng)常活動(dòng)。這也導致患者病情不斷向肝硬化發(fā)展。基本上，經(jīng)過(guò)十年到三十年，多數乙肝患者會(huì )進(jìn)展到肝硬化晚期，有大量腹水、消化道出血等，更嚴重的是發(fā)生肝癌。隨著(zhù)核苷（酸）類(lèi)似物的上市，在阻止慢性乙肝的疾病進(jìn)程方面，發(fā)揮了非常大的作用。但這類(lèi)藥物有一個(gè)問(wèn)題，即停藥后復發(fā)率非常高。

　　這里涉及幾種情況。一種是治療前為e抗原陽(yáng)性，即大三陽(yáng)的慢乙肝患者，經(jīng)過(guò)核苷類(lèi)似物治療，病毒呈陰性，并實(shí)現e抗原血清轉換，即e抗原消失、e抗體出來(lái)。我們稱(chēng)之轉換為小三陽(yáng)。再用核苷類(lèi)似物治療一到兩年，很多病人可以停藥。但停藥后不復發(fā)，或停藥后五年繼續保持穩定的幾率不到50%。

　　另外一種患者是沒(méi)有實(shí)現e抗原血清轉換，就自己停藥了。這類(lèi)患者一般都會(huì )復發(fā)。

　　第三種情況，即治療前是小三陽(yáng)的病人，其e抗原是陰性的，但病毒載量比較高，免疫功能相對來(lái)講較低。通過(guò)抗病毒治療，能抑制病毒復制，穩定病情。但停藥以后，大部分病人也會(huì )復發(fā)。且單用核苷類(lèi)似物，連續治療幾年，能實(shí)現e抗原轉陰、達到停藥標準的，幾率<30%。

　　所謂復發(fā)，就是病毒失去抑制，出現大量復制。達到一定量時(shí)，會(huì )帶來(lái)非常嚴重的后果。這種復發(fā)經(jīng)常表現為爆發(fā)性肝炎。此時(shí)患者很可能有生命危險。那也就意味著(zhù)，用核苷類(lèi)似物，乙肝患者可能要長(cháng)期用藥，若是不能達到停藥標準，有些人甚至要終生用藥。現在關(guān)于核苷類(lèi)似物的安全性數據只有十幾年。終生用藥可能隱藏著(zhù)一些不可預知的不良反應。且經(jīng)濟負擔比較重。

　　因此，我們追求在治療過(guò)程中除了抗病毒，還能實(shí)現停藥后不復發(fā)。這是一個(gè)全球性的難題。最近幾年，國際上有一些進(jìn)展，通過(guò)其他一些方法，以實(shí)現停藥后不復發(fā)。第一個(gè)是把病毒清除掉，第二種是誘發(fā)免疫系統、控制住病毒，我們稱(chēng)之為免疫控制。

　　與此同時(shí)，一些新藥進(jìn)入研發(fā)階段，有些老藥有了新的應用經(jīng)驗，或是以核苷類(lèi)似物長(cháng)期治療為基礎聯(lián)合其他治療。

　　Q2：一般使用核苷類(lèi)似物的療程有多長(cháng)？

　　全球有一個(gè)共識，單一使用核苷類(lèi)似物、沒(méi)有用免疫調節劑的患者，若是大三陽(yáng)，一定要吃到e抗原轉陰，即轉換成小三陽(yáng)。這個(gè)過(guò)程至少要一年以上。然后再繼續服藥至少一年，最好是一年半到兩年，然后可以停藥。

　　對于小三陽(yáng)的病人，病毒活躍，那治療要求就比較高，需要達到表面抗原轉陰，才能停藥。如果表面抗原不轉陰即停藥，那復發(fā)的幾率非常高。這部分病人的用藥療程比大三陽(yáng)者，就會(huì )更長(cháng)。

　　這是我們臨床面臨的非常大的挑戰。很多病人堅持不了如此久地用藥。

　　Q3:如果患者無(wú)法堅持長(cháng)期用藥，又希望穩定病情，怎么辦？

　　傳統的核苷類(lèi)似物只能抑制病毒復制，但沒(méi)有根除病毒根除的能力。現在有些研發(fā)中的藥物，有助于根除病毒，但這些藥物還沒(méi)有上市。

　　目前全世界臨床應用經(jīng)驗比較豐富的，是使用干擾素這類(lèi)藥物。

　　單用或干擾素、核苷類(lèi)似物的聯(lián)合使用，能幫助一部分免疫功能條件比較好的病人，實(shí)現大三陽(yáng)向小三陽(yáng)的轉化，最后安全停藥。

　　Q4：所有的乙肝患者都適合干擾素和核苷類(lèi)似物聯(lián)合使用嗎？

　　國際上做過(guò)這方面的研究，發(fā)現不是所有的病人都適合聯(lián)合治療。

　　最近幾年研究發(fā)現，那些口服核苷類(lèi)似物治療時(shí)間已經(jīng)比較長(cháng)、免疫功能得到一定恢復的患者，e抗原水平或表面抗原水平相對較低的時(shí)候，再采取聯(lián)合治療，效果較好。

　　如果把所有病人拉過(guò)來(lái)聯(lián)合治療，成功率并不高，浪費錢(qián)，而且不良反應比較大。因此，必須要進(jìn)行篩選。

　　Q5：什么樣的人適合干擾素聯(lián)合核苷類(lèi)似物治療？

　　有兩種類(lèi)型。第一種類(lèi)型稱(chēng)之為“初治病人”，即以前沒(méi)治療過(guò)，經(jīng)過(guò)此次治療可以達到比較好的效果。這些人具備以下特征：年紀相對比較輕，病毒HBVDNA載量比較低，表面抗原和e抗原水平都比較低，治療開(kāi)始時(shí)轉氨酶數值很高，甚至可以達到正常值的5-10倍。這類(lèi)患者可以取得比較好的效果。

　　但大部分病人在治療時(shí)，轉氨酶的活動(dòng)度沒(méi)這么高，那開(kāi)始用干擾素的時(shí)機，就要進(jìn)行挑選。挑選的標準是，經(jīng)過(guò)抗病毒治療以后，患者的免疫功能有所恢復。是否恢復，要看兩個(gè)指標。一個(gè)是e抗原水平，第二個(gè)看表面抗原。

　　通過(guò)長(cháng)期口服抗病毒治療，患者的e抗原降到低水平，甚至接近測不出來(lái)；表面抗原也可以定量檢查，最好在1500IU/ml以下。

　　符合上述兩個(gè)指標的患者，若進(jìn)行以核苷類(lèi)似物為基礎的干擾素聯(lián)合治療，能進(jìn)一步提高大三陽(yáng)轉成小三陽(yáng)的幾率，轉陰率能達到50%-60%。且80%以上的病人停藥后，能保持穩定狀態(tài)。

　　去年在歐洲肝病學(xué)年會(huì )上就中國的一些研究成果做了做大會(huì )發(fā)言，介紹了針對這類(lèi)病人的臨床研究。其中說(shuō)到，當患者的表面抗原和e抗原通過(guò)長(cháng)期口服抗病毒治療已經(jīng)降得非常低，這時(shí)聯(lián)合治療可以大幅度提高e抗原轉換率。再用核苷類(lèi)似物治療半年到一年，可達到停藥標準。如果不采取這種聯(lián)合治療，單獨服用核苷類(lèi)似物，可能五年、十年才能轉陰。

　　Q6：聯(lián)合治療，有多少患者能實(shí)現表面抗原轉陰？

　　表面抗原轉陰是所有醫生和患者共同的治療夢(mèng)想，但這個(gè)目標非常難達到。

　　最近一些研究顯示，在那些條件好的病人當中再挑條件特別好的，通過(guò)比較長(cháng)時(shí)間的干擾素和核苷類(lèi)似物聯(lián)合治療，表面抗原轉陰率可以大幅提高。

　　所謂“條件非常好”，是指表面抗原水平已經(jīng)非常低了，最好是1000-1500IU/ml以下。對這個(gè)人群的進(jìn)一步研究顯示，正確治療后，其表面抗原的轉陰率達到15%-20%。

　　但這對患者本身的要求很高。我們認為表面抗原不應作為乙肝治療的主要目標。我們治療的主要目標還是控制乙肝病程，實(shí)現大三陽(yáng)轉成小三陽(yáng)，停藥后疾病穩定，不要出現肝硬化，不出現肝癌。在這個(gè)基礎上，如果能順利實(shí)現表面抗原轉陰，當然是“錦上添花”。

　　Q7:聯(lián)合治療的患者如何安全停藥？

　　聯(lián)合用藥，大三陽(yáng)轉成小三陽(yáng)后，為穩妥起見(jiàn)，我們會(huì )再用核苷類(lèi)似物半年，然后停藥。

　　Q8:正在用核苷類(lèi)似物的患者，可以直接停用核苷類(lèi)似物，改用干擾素嗎？

　　可以。武漢同濟大學(xué)曾牽頭全中國多中心，完成了一項臨床研究。發(fā)現有些病人用了很久的核苷類(lèi)似物，e抗原水平非常低了，表面抗原<1500IU/ml，此時(shí)換成干擾素單一治療，e抗原血清轉換率和表面抗原轉陰率特別高。

　　這種辦法是臨床普遍采用的。它有一個(gè)優(yōu)勢，即可以不吃核苷類(lèi)似物了，相對來(lái)講價(jià)格比較便宜。但該臨床研究發(fā)現這一治療有個(gè)特點(diǎn)。即停用核苷類(lèi)似物改用干擾素的過(guò)程中，會(huì )出現輕度的病毒反彈。聯(lián)合用藥就沒(méi)有這樣的情況。

　　這就要求醫生對患者情況有完整把握，知道一部分病人在停用核苷類(lèi)似物后，病毒會(huì )出現反跳，從而采取不同的治療方案。我個(gè)人的意見(jiàn)是，單用干擾素或干擾素聯(lián)合核苷類(lèi)似物這兩種方案，都值得嘗試。就我們醫院來(lái)講，更傾向于聯(lián)合治療，效果更有保證。具體采取哪種方案，肯定要結合患者的病情。

　　Q9:停藥是一個(gè)逐漸減量的過(guò)程嗎？

　　不是。所有的乙肝藥物治療必須規范停藥，即達到了治療目標后，再繼續用藥半年到一年，然后把所有的藥停掉。有些病人達到這個(gè)療程時(shí)，可能距離治療目標還有一段距離，此時(shí)醫生可能會(huì )采取延長(cháng)治療，這是可以的。

　　最近在美國肝病學(xué)會(huì )年會(huì )上，重慶醫科大學(xué)附屬第二醫院的任紅教授牽頭的一項全國多中心臨床實(shí)驗的研究結果向大會(huì )做了介紹。結果顯示，一部分病人治療效果較好但未達到停藥標準的病人通過(guò)延長(cháng)干擾素治療一年可以獲得更好的效果。但我們反對不正規的治療，即隨意延長(cháng)療程或者隨意縮短療程或者減藥。特別是核苷類(lèi)似物，我們有些患者在病情穩定后采取劑量減半的治療方法，如核苷類(lèi)似物吃一天停一天。這種方法很容易誘發(fā)耐藥。

　　Q10:停藥后要監測哪些指標？監測頻率是什么？

　　停藥以后非常重要的是監測三個(gè)指標，一是病毒量，第二是肝功能情況，第三是免疫學(xué)指標。免疫學(xué)指標包括兩方面，一個(gè)是表面抗原，一個(gè)是e抗原。這些也是用藥過(guò)程中，每次復查需要監測的指標。

　　復查的頻率，一般推薦治療開(kāi)始的前半年，每個(gè)月查一次，半年以后如果病情一直很穩定，可以?xún)蓚€(gè)月查一次，逐漸延長(cháng)到三個(gè)月查一次。我們建議不要長(cháng)于三個(gè)月復查一次。停藥以后的最初半年，最好一個(gè)月復查一次。

　　肝霖君有話(huà)說(shuō)

　　現有的治療方法能幫助病人有效控制乙肝，換句話(huà)說(shuō)，現在采用的治療方案基本上可以使病人和正常人一樣，處于與健康人接近的健康狀態(tài)，病毒可以測不出來(lái)。而進(jìn)一步通過(guò)抗病毒和聯(lián)合免疫治療的方法實(shí)現免疫控制是有希望的，但過(guò)程比較長(cháng)，而且每個(gè)人情況不一樣，有些人需要很長(cháng)時(shí)間，有些人比較短的時(shí)間就可以實(shí)現了。無(wú)論哪一種，都希望病人有耐心。

　　第二，希望患者能密切配合醫生。第三，千萬(wàn)不要隨便在外面看廣告買(mǎi)藥，嘗試那些國內外藥監部門(mén)都沒(méi)有批準的藥物，結果可能適得其反。

　　對于苦于長(cháng)期吃藥的患者，您可以試試在合適的時(shí)機換用長(cháng)效干擾素，幫助您停藥，祝您健康！