索坦(蘋果酸舒尼替尼膠囊)適應癥/功能主治：1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST），2）不能手術(shù)的晚期腎細胞癌（RCC）。孕婦及哺乳期婦女可以服用蘋果酸舒尼替尼膠囊嗎？

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠分類D由于血管形成是胚胎和胎兒發(fā)育的關鍵，舒尼替尼抑制血管形成，可能對妊娠產(chǎn)生不良作用。未在孕婦中對本品進行充分的、嚴格對照的研究。如果患者妊娠期間使用本品或接受本品治療期間妊娠，應告知患者藥物對胎兒的潛在危害。育齡婦女接受本品治療時應避孕。在妊娠大鼠（0.3，1.5，3.0，5.0mg/kg/日劑量）和妊娠家兔（0.5，1，5，20mg/kg/日劑量）中評價了舒尼替尼對胚胎的影響。5mg/kg/日劑量時（約為人推薦日劑量[RDD]AUC的5.5倍），觀察到大鼠的胚胎死亡和發(fā)育異常的發(fā)生率明顯增加。家兔實驗中，5mg/kg/日劑量時發(fā)現(xiàn)胚胎死亡發(fā)生率明顯增加，當劑量≥1mg/kg/日時（約為人推薦日劑量50mg/日時AUC的0.3倍）發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。對發(fā)育的影響包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形發(fā)生率增加。家兔實驗中，1mg/kg/日劑量觀察到唇裂，5mg/kg/日（約為人推薦日劑量AUC的2.7倍）劑量觀察到唇裂和腭裂。大鼠實驗中，當劑量≤3mg/kg/日時（約為人推薦日劑量的2.3倍）未見胎仔流產(chǎn)或畸形。

藥理作用：蘋果酸舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干細胞因子受體（KIT）、Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（RET）。生化和細胞測定證實舒尼替尼能抑制這些受體酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在細胞增殖測定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細胞測定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。在表達受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型的體內(nèi)試驗中，舒尼替尼能抑制多個受體酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化進程；在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或?qū)е履[瘤消退，和/或抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。體外實驗結(jié)果表明蘋果酸舒尼替尼能抑制靶向受體酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表達失調(diào)的腫瘤細胞生長，體內(nèi)試驗結(jié)果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴的腫瘤血管形成。

毒理研究：重復給藥毒性：一項3個月的猴重復給藥試驗（2，6，12mg/kg/日劑量）研究了藥物對雌性生殖系統(tǒng)的影響，12mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的5.1倍）觀察到卵巢變化（卵泡發(fā)育下降）；在≥2mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的0.4倍）觀察到子宮變化（子宮內(nèi)膜萎縮）。在一項9個月的猴重復給藥研究中，6mg/kg/日劑量時除陰道萎縮外，還對子宮和卵巢有影響（每日給藥0.3，1.5和6mg/kg/日劑量，連續(xù)給藥28天，停藥14天，6mg/kg/日劑量產(chǎn)生的平均AUC約為推薦人用日劑量[RDD]AUC的0.8倍）。3個月的研究中未明確無毒性效應水平；9個月的研究中無毒性效應劑量水平為1.5mg/kg/日。生殖毒性：雖然舒尼替尼不影響大鼠的生育能力，但可能損害人的生育能力。

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（實習編輯：孫媛媛）