USHER綜合征是導致盲和聾的遺傳性疾病之一，主要是常染色體隱性遺傳。USHER綜合征根據發(fā)病年齡、視力聽(tīng)力受損的嚴重程度及是否伴有前庭功能障礙，可分為三型:USHI患者的特點(diǎn)是先天性耳聾伴有嚴重的平衡問(wèn)題，而且在兒童早期就有視力問(wèn)題和夜盲；USHII患者的特點(diǎn)是出生就伴有中到重度的聽(tīng)力下降，平衡正常，通常在青春期發(fā)現有視網(wǎng)膜色素變性;USHIII患者平衡感正常或不正常，進(jìn)展性聽(tīng)力下降，視力障礙多變且在青春期進(jìn)展快。目前已確定有12個(gè)致病基因和3個(gè)致病位點(diǎn)。臨床表現的復雜性和遺傳異質(zhì)性給USH的臨床診斷及分子診斷帶來(lái)了挑戰。

歐洲人種USH方面的研究如火如荼，而關(guān)于中國人USH方面的研究則很少，僅有的研究也僅局限在MYO7A和USH2A兩個(gè)基因。為了探究中國USH病人的突變頻譜，本研究應用二代測序技術(shù)對67個(gè)家系的70例患者的所有已知USH基因進(jìn)行了測序及分析。這也是目前為止納入中國USH患者最大的隊列研究。研究納入的患者包括14例USHI，54例USHII及高度懷疑USHII及1例USHIII。研究者采用二代測序結合基因捕獲的方法對致病基因（MYO7A,PCDH15,CDH23,USH1C,USH1G,USH2A,GPR98,DNFB31,andCLRN1、PDZD7）進(jìn)行分析，對于沒(méi)有在上述基因發(fā)現致病突變的病人，研究者認為其致病突變可能在新近報道的USH致病基因（CIB2、HARS、ABHD12）中，并對其進(jìn)行了此三個(gè)基因的全部外顯子Sanger測序。通過(guò)對測序結果進(jìn)行生物信息學(xué)分析、Sanger測序驗證及共分離實(shí)驗等方法以確定致病突變。

研究結果顯示70%的納入研究的患者攜帶有已知致病基因的雙等位基因突變，14例USHI中10例確認有致病突變。在USHI患者中基因MYO7A上的突變最為常見(jiàn)，在本研究中共發(fā)現13個(gè)致病突變，其中10個(gè)是未報道過(guò)的突變。USH2A則是USHII患者最常見(jiàn)的突變基因。

USH基因突變示意圖：a.USHI患者的突變基因分布；b.USHII患者的突變基因分布。

研究者發(fā)現有的患者的致病基因突變是多個(gè)，通過(guò)分析驗證，作者認為聽(tīng)力下降和視力損害可能來(lái)自不同的基因，如圖2。

患者USHsrf40的雙復合雜合突變。患者USHsrf40攜帶有來(lái)自基因MYO7A和基因CGNA1的復合雜合突變:位于基因MYO7A的兩個(gè)錯義突變，位于基因CGNA1的移碼突變和錯義突變。

此外，研究者首次在中國USH患者發(fā)現基因CLRN1,DFNB31,GPR98，PCDH15的致病突變。USH患者許多突變等位基因是有別于其他人種的。研究者還發(fā)現USH2A突變的嚴重程度決定了患者表型（圖3）。

USH患者大多都有兩個(gè)嚴重致病基因突變。攜帶有USH2A突變的患者根據嚴重致病基因突變（移碼突變，剪切位點(diǎn)突變，無(wú)義突變）的數目分類(lèi)。和RP患者相比，攜帶有兩個(gè)嚴重突變的USH患者數更多。

該研究是對中國USH患者的綜合特征進(jìn)行的首次大樣本量的隊列研究，超過(guò)90%的患者是由于已知基因的突變導致的，其中77%的致病基因突變是首次報道。研究證實(shí)，與單純視網(wǎng)膜色素變性相比，引起USH的USH2A突變多是移碼或缺失\插入突變從而導致蛋白功能喪失。該研究的意義重大，通過(guò)分子水平的診斷和患者的臨床信息的結合，使得USH患者的精準診斷、預后及個(gè)性化治療成為可能。

Usher綜合征（USH）可以導致聾和盲，對患者的生活質(zhì)量影響巨大。USH1型的患者，由于耳聾出現早，如沒(méi)有得到及時(shí)診治，將成為聾啞人，他們的視功能的異常很容易被忽略。USH2型及3型的患者，視功能及聽(tīng)力異常均是逐漸進(jìn)展的，患者分別就診于不同眼科及耳科，常被診斷為單純性視網(wǎng)膜色素變性及感音神經(jīng)性耳聾。該病在我國的漏診率較高。

新一代基因測序方法為我們揭示患者的基因缺陷提供了便利，但是依然要強調臨床信息的準確和翔實(shí)。這篇文章通過(guò)加大樣本的研究，報道了中國USH患者不同于其他種族患者的基因突變特征。對于這樣的致殘性遺傳病，確定致病基因是目前精準醫療時(shí)代重點(diǎn)需要關(guān)注的問(wèn)題。精確的臨床及分子診斷是判斷預后，治療選擇及優(yōu)生優(yōu)育的基礎。目前診斷Myocin7A所致USH的基因治療在臨床試驗階段，希望不久的將來(lái)，新的治療手段能夠大大改善患者的生活質(zhì)量。