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基因治療——開(kāi)啟遺傳眼病的精準醫療時(shí)代

2018-07-18 來(lái)源:協(xié)和眼科資訊  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:隨著(zhù)基因技術(shù)的進(jìn)步和精準醫療時(shí)代的到來(lái),許多由于基因突變而導致的遺傳代謝性疾病也開(kāi)始由“診斷”向“治療”邁進(jìn)。在眼科,基因治療也取得了可喜的進(jìn)展。近期就有一項關(guān)于RPE65基因治療的嘗試。

 隨著(zhù)基因技術(shù)的進(jìn)步和精準醫療時(shí)代的到來(lái),許多由于基因突變而導致的遺傳代謝性疾病也開(kāi)始由“診斷”向“治療”邁進(jìn)。在眼科,基因治療也取得了可喜的進(jìn)展。近期就有一項關(guān)于RPE65基因治療的嘗試。

 
RPE65是一個(gè)催化全反式視黃基酯轉化為11-順視黃醇的水解酶,在視覺(jué)的生色基團轉化中起著(zhù)重要作用。多數該基因突變的患者表現為L(cháng)eber先天黑矇(Lebercongenitalamaurosis,LCA),即嬰幼兒時(shí)期就出現明顯的視力損害、眼球震顫及異常的眼底表現等;小部分患者發(fā)病年齡稍晚,以夜盲為主要表現,也稱(chēng)早發(fā)嚴重視網(wǎng)膜營(yíng)養不良(severeearly-childhood-onsetretinaldystrophy,SECORD)。RPE65基因突變在LCA中占到6%~16%,SECORD中占到約2%,RPE65基因替代療法已經(jīng)在鼠類(lèi)和犬類(lèi)中試驗成功。該研究則是將表達RPE65基因的重組腺相關(guān)病毒(adeno-associatedvirus,AAV)載體視網(wǎng)膜下注射以觀(guān)察其安全性和有效性。
 
該研究是一項為期兩年的I/II期臨床試驗,共納入2組12例由RPE65基因突變所致的LCA和SECORD患者,年齡在6~39歲之間,包括4名兒童和8名成人,分成兩組各6名患者,選取其中視力較差的一只眼行玻璃體切除術(shù),將載有RPE65基因的AAV注入視網(wǎng)膜下,劑量均為450μl,第一組視網(wǎng)膜切開(kāi)的位置在血管弓外,含1.8×1011個(gè)載體,第二組視網(wǎng)膜切開(kāi)的位置在血管弓內,含6×1011個(gè)載體。觀(guān)察患者隨訪(fǎng)期間不良事件的發(fā)生以及最佳矯正視力(BCVA)、SD-OCT、30°視野,全視野、動(dòng)態(tài)視野以及視網(wǎng)膜電圖(ERG)的變化情況。
  
安全性方面,隨訪(fǎng)期間沒(méi)有發(fā)現與基因治療本身相關(guān)的副作用,多數為輕到中度與手術(shù)相關(guān)的不良反應,如結膜下出血、眼球充血、眼壓升高等,均在1個(gè)月內緩解。隨訪(fǎng)期間,12名患者血液中沒(méi)有檢測到AAV-DNA。
 
隨訪(fǎng)結束時(shí),5名患者BCVA得到一定程度提高,主要是兒童及基線(xiàn)視力較好者,6名患者30°視野得到改善,5名患者全視野檢查得到改善,3名患者動(dòng)態(tài)視野檢查得到改善,表現為閾值的升高或暗點(diǎn)范圍的縮小。共9名患者在1項或多項視功能檢查中出現好轉征象。ERG檢查中,僅有1例出現確定的治療后的改善。
  
研究還在每次隨訪(fǎng)時(shí)行SD-OCT檢查,但由于患者注視較差,且伴有眼球震顫,無(wú)法得出較為可靠的結果。另外由于樣本量較小,對于兩組注射部位和注射載體量不同的區別也尚無(wú)法得出確切結論。
 
雖然該試驗尚存在諸如樣本量小、無(wú)對照、基線(xiàn)信息差異大等缺陷,但作為基因治療的初嘗試,無(wú)疑為以后遺傳眼病基因治療的安全性和有效性提供了依據及許多可借鑒的評估和隨訪(fǎng)方法。
 
(本文圖表均摘自原文)

原文:
 
Weleber,R.G.,etal.,Resultsat2YearsafterGeneTherapyforRPE65-DeficientLeberCongenitalAmaurosisandSevereEarly-Childhood–OnsetRetinalDystrophy.Ophthalmology,2016.123(7):1606-1620.
 
短評:
 
從夢(mèng)想到現實(shí)
 
眼遺傳病的第一個(gè)基因治療臨床試驗開(kāi)始于2008年,是針對RPE65基因缺陷所致的Leber先天黑矇,結果證明基因治療是安全的。隨后的2期臨床試驗顯示了治療安全有效。2015年美國SparkTherapeutics資助的針對RPE65基因相關(guān)視網(wǎng)膜變性的3期臨床試驗,納入31明患者,結果令人鼓舞,目前正等待FDA的批準。不僅在眼科,FDA剛剛批準了AveXis公司的用于I型脊髓性肌萎縮癥的基因治療產(chǎn)品,業(yè)績(jì)備受鼓舞。北京協(xié)和醫院眼科已同美國SparkTherapeutics開(kāi)始了合作;并于9月下旬舉辦《中美眼遺傳病基因診斷及治療高峰論壇》。
 
遺傳病的基因治療正一步步從夢(mèng)想走到了現實(shí),讓每人都享有看得見(jiàn)的權利,需要你的積極參與,你準備好了嗎?
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