重癥肌無(wú)力（MG）是常見(jiàn)的神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙導(dǎo)致的
神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病變部位在神經(jīng)-肌肉接頭的突觸后膜，該膜上的乙酰膽堿受體損害后，受體數(shù)目減少，從而導(dǎo)致典型的MG臨床表現(xiàn)，包括肌肉疲勞和肌肉無(wú)力。但是目前越來(lái)越多的證據(jù)表明重癥肌無(wú)力可能是由多種不同的疾病亞型導(dǎo)致的一種綜合征。
近期，EuropeanJournalofNeurology發(fā)表一篇綜述，詳細(xì)闡述了重癥肌無(wú)力可能合并的其他疾病，其中包括其他自身免疫性疾病、心臟疾病、癌癥、
呼吸系統(tǒng)疾病以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。這些亞型在臨床表現(xiàn)、病理生理機(jī)制、基因易感性和致病因素方面均不盡一致；根據(jù)亞型的不同，MG的合并癥也會(huì)不同。
目前已發(fā)現(xiàn)3種MG相關(guān)的抗原靶點(diǎn)：乙酰膽堿受體（AchR）、肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）以及脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（LRP4）。除了抗體特異性，MG亞型在發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、胸腺病理方面也各不一致（見(jiàn)表1）。
表1.MG亞型
MG的患病率約為150/100萬(wàn)人，發(fā)病率約為10/100萬(wàn)人。在白種人群中最常見(jiàn)的類(lèi)型為晚發(fā)型MG，其次為早發(fā)型、胸腺型等。MG患者普遍對(duì)治療反應(yīng)較好，治療方法包括癥狀性藥物治療、免疫抑制劑治療、胸腺切除術(shù)以及支持性治療。對(duì)于重癥和呼吸肌受累的患者需要重癥監(jiān)護(hù)。如果治療積極，可完全緩解，其預(yù)期壽命不受影響。
MG患者的合并癥治療是一個(gè)重要挑戰(zhàn)。這些合并癥的治療有時(shí)甚至?xí)萂G本身肌無(wú)力的治療更重要。合并癥嚴(yán)重影響MG患者生活質(zhì)量、預(yù)后和死亡率。
合并癥發(fā)生的主要機(jī)制包括：共同的危險(xiǎn)因素、MG本身并發(fā)癥以及治療不良反應(yīng)等；MG亞型是決定合并癥發(fā)生的重要因素。當(dāng)患者出現(xiàn)意料之外的惡化、治療效果較差或出現(xiàn)新的癥狀/體征時(shí)，都需考慮合并癥的可能。
一、自身免疫性疾病
MG患者自身免疫性疾病的發(fā)生率顯著增加，其發(fā)生率約為15%。最常見(jiàn)的為自身免疫性甲狀腺炎，其次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。伴MG的糖尿病患者使用胰島素的頻率是無(wú)MG患者的3倍。與晚發(fā)型MG相比，早發(fā)型MG患者發(fā)生自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)更高。
胸腺增生提示自身免疫性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，而檢測(cè)到針對(duì)肌聯(lián)蛋白和蘭尼堿受體的肌肉抗體則提示風(fēng)險(xiǎn)降低。胸腺淋巴上皮瘤可增加一些少見(jiàn)自身免疫性疾病的發(fā)生，包括血細(xì)胞減少癥、低丙種
球蛋白血癥、多發(fā)性肌炎、POEMS綜合征、神經(jīng)性肌強(qiáng)直。早發(fā)型MG患者有視神經(jīng)脊髓炎發(fā)生的報(bào)道，尤其是在胸腺切除術(shù)后。
盡管MG主要累及神經(jīng)肌肉接頭，但是也有大量研究顯示骨骼肌可廣泛受累。肌萎縮、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肌電圖表現(xiàn)等均提示MG患者可能發(fā)生肌病和肌炎。在晚發(fā)型和胸腺型MG患者中，抗體不僅僅局限于肌肉接頭部位，也會(huì)針對(duì)肌聯(lián)蛋白、蘭尼堿受體以及鉀離子通道Kv1.4。MG患者肌炎和多肌炎的發(fā)生率均顯著增加。
二、心臟疾病
盡管MG患者的自身抗體并不與心肌細(xì)胞發(fā)生相互作用，然而許多研究顯示MG患者伴有嚴(yán)重的心肌炎。研究發(fā)現(xiàn)MG患者其針對(duì)神經(jīng)肌肉接頭以外的抗體會(huì)與心肌細(xì)胞發(fā)生相互作用，在胸腺型和晚發(fā)型患者中均會(huì)見(jiàn)到這樣的抗體，這兩種亞型的患者也是臨床心肌炎好發(fā)人群。
一項(xiàng)日本研究顯示，650例MG患者中疑似心肌炎的患者有8例，所有患者均存在Kv1.4肌肉抗體。肥大細(xì)胞性心肌炎必須引起特殊注意。對(duì)于伴心肌炎的MG患者必須馬上進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)，并開(kāi)始免疫抑制劑治療。另外還有許多心臟疾病和心肌功能障礙與MG相關(guān)，但較為少見(jiàn)。
對(duì)MG患者進(jìn)行功能性影像學(xué)研究顯示其存在亞臨床和輕微的心臟功能異常。已有研究報(bào)道稱(chēng)MG患者存在心電圖改變、T波異常以及QT間期延長(zhǎng)，但這些改變的重要性以及特異性尚不明確。
三、癌癥
目前比較MG患者和對(duì)照人群癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究較少，這些研究或多或少存在一些方法學(xué)、入組標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間等方面的缺陷。近期進(jìn)行的登記性研究克服了某些缺點(diǎn)，但仍缺乏患者詳細(xì)臨床信息。
近期在臺(tái)灣和丹麥人群中進(jìn)行的兩項(xiàng)研究得出了不盡一致的結(jié)果。2614例臺(tái)灣MG患者中，癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比率為1.4，淋巴瘤、肺癌、乳腺癌更為常見(jiàn)。而丹麥研究發(fā)現(xiàn)非胸腺型MG患者整體癌癥風(fēng)險(xiǎn)無(wú)增加，但胸腺型MG患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)輕微增加。
MG胸腺瘤亞型患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加，但并非與自身免疫性機(jī)制相關(guān)，而是與胸腺瘤相關(guān)。硫唑嘌呤免疫抑制治療可能是一種致癌因素，但尚未經(jīng)研究證實(shí)。自身免疫性疾病和癌癥中某些發(fā)病機(jī)制可能重合，一種疾病可能觸發(fā)另外一種，其治療方法也可能重合。
副腫瘤綜合征在所有癌癥人群中均少見(jiàn)，發(fā)生率約為0.01%。然而，在30%的AchR抗體陽(yáng)性的MG患者中3%的患者存在小細(xì)胞肺癌以及Lambert_Eaton肌無(wú)力綜合征。神經(jīng)性肌強(qiáng)直也是一種常見(jiàn)的副腫瘤綜合征，其是由于胸腺瘤和小細(xì)胞肺癌所致。
四、神經(jīng)系統(tǒng)疾病
已有研究顯示一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可由自身抗體所致，比如以精神行為癥狀為主的亞型
腦炎。盡管十分少見(jiàn)，但是胸腺瘤型MG患者發(fā)生自身免疫性腦炎風(fēng)險(xiǎn)增加。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病與精神病和精神分裂癥相關(guān)，可能是由自身免疫性腦炎、
遺傳因素、包括感染在內(nèi)的病因?qū)W因素共同導(dǎo)致。
一部分MG患者可合并發(fā)生焦慮和抑郁，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。MG人群焦慮、抑郁和睡眠障礙的發(fā)生率是非MG人群的1.2-1.5倍。這些癥狀與MG亞型或發(fā)病機(jī)制無(wú)關(guān)，而與其疾病嚴(yán)重程度、年齡和教育程度相關(guān)。
肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）是一種炎性因素參與的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變。已有病例報(bào)道顯示AchR抗體陽(yáng)性的MG患者可合并發(fā)生ALS。自身免疫性疾病和ALS之間的相關(guān)性可能是由于其共有的遺傳性和環(huán)境性危險(xiǎn)因素所致，但是但沒(méi)有研究表明MG和ALS之間具有共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。
五、呼吸系統(tǒng)疾病
與其他骨骼肌無(wú)力的疾病類(lèi)似，呼吸肌受累對(duì)MG患者是極大威脅。MG患者呼吸肌受累癥狀加重可急性發(fā)作，呼吸道感染是最常見(jiàn)的促發(fā)因素。39%的MG患者出現(xiàn)肺活量下降，19%的嚴(yán)重MG患者出現(xiàn)肌無(wú)力危象，并需要輔助通氣。如果患者接受合適的免疫抑制治療，其肌無(wú)力危象的發(fā)生率一般較低。
六、治療不良反應(yīng)
幾乎所有MG患者均會(huì)使用癥狀性抗膽堿能藥物治療，其會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生，最常見(jiàn)的包括腹瀉和腹痛等，支氣管分泌物的增加會(huì)影響呼吸功能，導(dǎo)致患者癥狀加重。
潑尼松龍是所有MG亞型患者一線(xiàn)免疫抑制治療藥物。其副作用廣為人知，包括骨質(zhì)疏松、體重增加、高血壓和糖耐量異常。然而，MG患者骨折發(fā)生率無(wú)明顯增加，但是骨質(zhì)疏松的預(yù)防十分重要，有效的預(yù)防可能骨折少見(jiàn)的原因。
硫唑嘌呤是另一種治療MG的一線(xiàn)免疫抑制劑，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是血細(xì)胞減少和肝毒性，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，尤其是在服藥的第一周內(nèi)，該藥似乎也會(huì)增加非黑色素性皮膚癌的發(fā)生。
MG免疫抑制治療藥物所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)均可導(dǎo)致MG患者出現(xiàn)新的癥狀或體征，引起臨床合并癥的發(fā)生。尤其有意思的是，一種與CD20抗原結(jié)合的強(qiáng)效B細(xì)胞抑制劑，或可導(dǎo)致少數(shù)患者出現(xiàn)JC病毒感染誘導(dǎo)的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）。
早發(fā)型MG、胸腺型MG以及某些晚發(fā)型MG患者會(huì)進(jìn)行胸腺切除術(shù)。通過(guò)視頻輔助和機(jī)器人操作等方法可減少?lài)中g(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生，但仍會(huì)出現(xiàn)呼吸和循環(huán)功能障礙。理論上胸腺切除術(shù)對(duì)免疫功能的影響會(huì)增加患者對(duì)感染的易感性，但目前尚沒(méi)有證據(jù)表明胸腺切除術(shù)后非MG性自身免疫性疾病或癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。
七、非MG相關(guān)性疾病
MG合并癥對(duì)患者和醫(yī)生來(lái)說(shuō)均是很大的挑戰(zhàn)。MG患者其預(yù)期壽命與非MG患者類(lèi)似，臨床上很難判斷功能的減退是由于MG導(dǎo)致，還是由其合并疾病或相關(guān)疾病所致，比如慢性阻塞性肺疾病、心衰、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、抑郁或老化。這種判斷對(duì)于治療具有重要意義，反復(fù)進(jìn)行MG自身抗體的檢測(cè)可能有所幫助。
結(jié)論
重癥肌無(wú)力是一種相對(duì)少見(jiàn)的疾病，需要專(zhuān)業(yè)化的治療。如果采用合適的癥狀性藥物治療、免疫抑制劑以及支持療法等，患者在預(yù)期壽命、身體功能以及生活質(zhì)量等方面的預(yù)后較好。
但是MG患者發(fā)生其他自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，10%-15%的患者可合并發(fā)生胸腺瘤。治療的不良反應(yīng)也很常見(jiàn)，但通常較輕，且能夠進(jìn)一步最小化。
癌癥和心臟疾病并不是MG患者的主要威脅，但MG亞型患者發(fā)生這兩種疾病的風(fēng)險(xiǎn)中度升高，尤其是胸腺瘤型MG患者。目前治療方面的挑戰(zhàn)是：聯(lián)合MG特異性治療及針對(duì)非MG相關(guān)并發(fā)癥的治
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