JoshuaK等人今年5月在Naturereviewsclinicaloncology上發(fā)表一篇綜述：小細(xì)胞肺癌生物學(xué)特性的解讀及對治療的啟示。

 

　　眾所周知，小細(xì)胞肺癌的發(fā)生和吸煙密切相關(guān)。雖然隨著發(fā)達(dá)國家煙民數(shù)量在過去十年中大大降低，小細(xì)胞肺癌患者數(shù)量也明顯減少，但小細(xì)胞肺癌仍是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的重要疾病。盡管癌癥治療方法發(fā)生著日新月異的變化，但在過去20年中，小細(xì)胞肺癌患者的生存期和治療方法基本沒有發(fā)生較大變化。幸運(yùn)的是，小細(xì)胞肺癌中由煙草引發(fā)的體細(xì)胞突變負(fù)荷非常高（最常見的基因突變?nèi)缫职┗騎P53和RB1的失活等），這為尋找靶點(diǎn)進(jìn)行藥物治療提供了巨大可能性。

 

　　作者通過綜述小細(xì)胞肺癌生物學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，探討小細(xì)胞肺癌腫瘤微環(huán)境相關(guān)的新治療策略和治療藥物，以期為這部分病人提供新的希望。作者從以下4個(gè)方面探討了小細(xì)胞肺癌的診治現(xiàn)狀和進(jìn)展：1）臨床概況；2）最新研究中的調(diào)節(jié)通路；3）基因組學(xué)、表觀遺傳組學(xué)及蛋白組學(xué)；40可能的治療靶點(diǎn)；4)免疫治療。下圖a和b為目前小細(xì)胞肺癌靶向治療藥物針對的信號通路和相關(guān)細(xì)胞生物學(xué)功能。

 

 

　　1）小細(xì)胞肺癌是一種預(yù)后極差的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在過去的30年中，小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域研究進(jìn)展極其緩慢。

 

　　2）在過去的5年中，關(guān)于小細(xì)胞肺癌多方面生物學(xué)研究的進(jìn)展，促使研究者發(fā)現(xiàn)了幾種新的治療方法，這些方法目前正在研究中。

 

　　3）PARP在小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，并且和DNA損傷修復(fù)直接相關(guān)。關(guān)于PARP抑制劑的藥物如veliparib、olaparib、和talazoparib正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。

 

　　4）EZH2是小細(xì)胞肺癌染色體重組的調(diào)節(jié)器，它可以引起獲得性化療耐藥。靶向治療EZH2可以延長或者增強(qiáng)化療藥物的反應(yīng)時(shí)間，延緩耐藥。

 

　　5）DLL3是一種抑制切口配體，它在許多小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)。Rova-T，一種抗DLL3抗體的藥物，已經(jīng)在臨床前和早期臨床試驗(yàn)中顯示出了新希望。

 

　　6）小細(xì)胞肺癌有很高大的基因突變負(fù)荷，新的治療突破應(yīng)該考慮免疫治療。小細(xì)胞肺癌的免疫微環(huán)境和其它實(shí)體腫瘤的有所不同，它的腫瘤微浸潤淋巴細(xì)胞更少，免疫檢查點(diǎn)蛋白程序性死亡受體（PDL1)表達(dá)水平更低。盡管免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)較低，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)顯示出了良好前景。

 

　　小細(xì)胞肺癌的臨床概況：

 

　　1）目前小細(xì)胞肺癌子分類包括小細(xì)胞肺癌和復(fù)合小細(xì)胞肺癌。復(fù)合小細(xì)胞肺癌又包括小細(xì)胞肺癌含有不同的非小細(xì)胞成分，如腺癌、鱗癌以及大細(xì)胞癌。復(fù)合小細(xì)胞癌約占小細(xì)胞肺癌的10%-25%。

 

　　2）雖然小細(xì)胞肺癌可以按照TNM進(jìn)行分期，但實(shí)際上小細(xì)胞肺癌更普遍的按照局限期和廣泛器期進(jìn)行分期。

 

　　3）小細(xì)胞肺癌獲得性耐藥的機(jī)制尚不明確。

 

　　4）自從1996年批準(zhǔn)拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)或難治型小細(xì)胞肺癌以來，廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療策略在過去的20年中未發(fā)生根本變化。因此，新的、靶向的、生物標(biāo)志物指導(dǎo)的治療方法是今后努力的方向。

 

 

　　1）基于基因表達(dá)的差異（ASH2和NEUROD1），小細(xì)胞肺癌被分為三種不同的分子亞型。表達(dá)ASCL1的亞組被稱之為經(jīng)典亞型；表達(dá)NEUROD1的亞組被稱之為變異亞型；第三種是兩種基因表達(dá)均為陰性的亞型，這一組最罕見。這些不同亞型癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力、治療反應(yīng)以及提示的臨床含義是否不同尚不明確。

 

　　2）研究表明ASCL1驅(qū)動(dòng)許多小細(xì)胞肺癌癌基因的表達(dá)。

 

　　3）有研究將肺上皮細(xì)胞的TP53和RB1基因進(jìn)行敲除，出現(xiàn)了經(jīng)典型的小細(xì)胞肺癌，而沒出現(xiàn)變異型的小細(xì)胞肺癌。

 

　　4）表觀遺傳組學(xué)方面：許多早期腫瘤表觀遺傳組學(xué)研究聚焦在DNA甲基化和CpG二核苷酸島。有意思的是，DNA甲基化抑制劑（DNMT）地西他濱和干擾素的聯(lián)合治療可以部分地修復(fù)細(xì)胞凋亡蛋白酶8，并且增加小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系對腫瘤壞死因子相關(guān)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體的敏感性。其次，DNAMT和脫乙?；福☉?yīng)用丙戊酸或者CI-999)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可以修復(fù)細(xì)胞凋亡蛋白酶8的表達(dá)，增加腫瘤壞死因子介導(dǎo)細(xì)胞凋亡配體的敏感性。CpG島包含區(qū)發(fā)生器被發(fā)現(xiàn)在小細(xì)胞肺癌中超甲基化，而在其它腫瘤類型中并非如此。CpG島甲基化表型（CIMP）已經(jīng)被研究表明同多種腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。這些研究結(jié)果提供了一個(gè)視角：DNA甲基化會(huì)損害外在的細(xì)胞凋亡途徑，并且為小細(xì)胞肺癌中這樣的事件提供了藥理可逆性早期的證據(jù)。

 

　　5）蛋白組學(xué)方面：同非小細(xì)胞肺癌相比，小細(xì)胞肺癌的生長因子受體KIT、凋亡蛋白BCL-2、bcl-2家族bim、bax（類bcl-2蛋白）、組蛋白賴氨酸N甲基化轉(zhuǎn)移酶EZH2、核染色質(zhì)重組因子、胸苷酸合成酶、DNA修復(fù)蛋白包括PARP酶水平均顯著增加。

 

 

　　1）PARP抑制劑：PARP有17種類型。

 

　　2）小細(xì)胞肺癌中PARP蛋白水平相較于其它腫瘤而言明顯升高。

 

　　3）已有研究表明PARP1在小細(xì)胞肺癌的mRNA和蛋白水平都是明顯高表達(dá)的。

 

　　4）細(xì)胞試驗(yàn)已證實(shí)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系對PARP抑制劑相當(dāng)敏感，這為PARP抑制劑用于臨床前實(shí)驗(yàn)以通過下調(diào)DNA修復(fù)機(jī)能來增加化療藥物的敏感性提供了依據(jù)。在這方面已經(jīng)有一些臨床I期實(shí)驗(yàn)。很多PARP抑制劑已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)或者因“突破性的設(shè)計(jì)”被允許治療BRCA1和BRCA2缺失突變的卵巢癌患者。

 

　　5）BRCA1/2是DNA雙鏈斷裂修復(fù)通路同源重組（HR）過程中的重要基因。

 

　　6）同源重組缺失的腫瘤細(xì)胞則依靠PARP介導(dǎo)的SSB修復(fù)通路以及其它一些相關(guān)通路如RAD52，以及DNA聚合酶以獲得生存。

 

　　7）PARP抑制劑可以選擇性導(dǎo)致BRCA1/2突變腫瘤細(xì)胞的死亡。然而，BRCA1/2突變在人類小細(xì)胞肺癌中是非常罕見的，其發(fā)生率不足2%。

 

　　8）睡眠家族成員11（SLFN11）被認(rèn)為是PARP抑制劑敏感性的關(guān)鍵決定因素，并在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系和體細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。SLFN11位于DNA損壞區(qū)域，可以阻滯同源重組，激活細(xì)胞復(fù)制的壓力反應(yīng)。

 

　　9）在其它腫瘤中，SLFN11的表達(dá)和DNA損害藥物如伊立替康、依托泊苷、順鉑的敏感性密切相關(guān)。SLFN11用于預(yù)測PARP治療療效的預(yù)后標(biāo)志物需要更多的實(shí)驗(yàn)來論證。

 

　　10）EZH2抑制劑：多梳復(fù)合體2（PRC-2)是一種復(fù)合蛋白染色質(zhì)修復(fù)體，它可以通過促進(jìn)局部組蛋白的甲基化來抑制基因的表達(dá)。EZH2是prc-2一種酶化的組蛋白賴氨酸N甲基轉(zhuǎn)移酶亞單位，并介導(dǎo)組蛋白H3賴氨酸27二倍甲基化和三倍甲基化。EZH2在小細(xì)胞肺癌中的突變并不常見，但是它的表達(dá)水平卻比其它癌種中高很多。EZH2的表達(dá)受到E2F家族轉(zhuǎn)錄因子的直接控制。E2F轉(zhuǎn)錄因子活性受RB1抑癌基因的負(fù)向調(diào)控。這是一條通路，簡單點(diǎn)說，RB1的缺失會(huì)導(dǎo)致E2F轉(zhuǎn)錄因子的高表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致EZH2的高表達(dá)。2017年的研究發(fā)現(xiàn)帶有H3K27me3相關(guān)的SLFN11的EZH2上調(diào)和小細(xì)胞肺癌的化療抵抗密切相關(guān)。在細(xì)胞試驗(yàn)中，40%的小細(xì)胞肺癌模型展示出EZH2介導(dǎo)的SLFN11表達(dá)下調(diào)和化療抵抗性密切相關(guān)。

 

　　11）wee1靶向的細(xì)胞周期易損性：TP53和P53相關(guān)的產(chǎn)物蛋白在DNA修復(fù)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它們和細(xì)胞周期的阻斷以及暴露于基因毒物相關(guān)的細(xì)胞凋亡有一定關(guān)系。TP53缺失會(huì)導(dǎo)致G1S檢查點(diǎn)細(xì)胞阻斷的不足，同時(shí)抑制DNA修復(fù)，進(jìn)而產(chǎn)生復(fù)制壓力。小細(xì)胞肺癌中，RB1和TP53的聯(lián)合缺失會(huì)導(dǎo)致G1/S細(xì)胞周期檢查點(diǎn)能力的缺乏，進(jìn)而使DNA的修復(fù)取決于G2/M檢查點(diǎn)修復(fù)和保證細(xì)胞存活的能力。針對G2/M檢查點(diǎn)的靶向治療可能可以利用這個(gè)腫瘤特異性的弱點(diǎn)。絡(luò)氨酸激酶WEE1就是G2/M檢查點(diǎn)的看門人。因此，WEE1抑制劑和其它DNA損傷藥物等其它藥物的聯(lián)合治療，已經(jīng)在細(xì)胞系水平顯示出了系統(tǒng)的療效。

 

　　12)Notch配體抑制劑DLL3：DLL3是發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)的物質(zhì)。Notch通路在調(diào)節(jié)胚胎肺發(fā)育時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和上皮細(xì)胞分化以及小細(xì)胞肺癌的癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用。在一些其它類型腫瘤中，Notch活化和癌發(fā)生有關(guān)。但是在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，這個(gè)信號通路抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。DLL3位于高爾基體。在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中（包括小細(xì)胞肺癌），DLL3是高度上調(diào)的，并且反常地表達(dá)在細(xì)胞表面，這為靶向治療設(shè)計(jì)提供了潛力。Rova-t是新型的針對DLL3高表達(dá)設(shè)計(jì)的藥物。2017年發(fā)表了這一藥物用于復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌治療的I期臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果有一定療效。

 

　　13）極光激酶：極光激酶家族蛋白在有絲分裂過程中發(fā)揮著重要的作用。敲降極光激酶的表達(dá)可以引起G2/M期阻斷因此抑制人小細(xì)胞肺癌的增殖。有臨床實(shí)驗(yàn)表明針對高表達(dá)Myc和Neurod1的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（小細(xì)胞肺癌）的極光激酶抑制藥可以對小細(xì)胞肺癌患者產(chǎn)生明顯的效果，尤其是當(dāng)和化療藥物聯(lián)合使用的時(shí)候（小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)）。

 

　　免疫治療

 

　　1）逃避免疫是癌癥的重要特征。

 

　　2）免疫治療針對的點(diǎn)包括：CTLA-4、PD-1、CD47。

 

　　總結(jié)

 

　　大規(guī)模的基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白組分析已經(jīng)讓小細(xì)胞肺癌治療靶點(diǎn)的識別變得越來越容易。許多正在進(jìn)行或者即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將會(huì)在不久的將來告訴我們這些腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域的新觀點(diǎn)是否可成功地轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌治療上的突破。這些理論和實(shí)踐上的進(jìn)步可以讓我們更好的應(yīng)對這種非常有挑戰(zhàn)的疾病，也讓患者獲得更多的治療希望。