病毒感染與重癥哮喘發(fā)病值得關(guān)注

2018-04-26 來(lái)源：江大附院兒童哮喘中心、XYWY哮喘咨詢(xún) 標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：高劑量吸入糖皮質(zhì)激素/長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑(ICS/LABA)聯(lián)合治療仍然控制不佳的哮喘患者添加噻托溴銨，可以顯著(zhù)改善肺功能并減少?lài)乐叵毙约又卮螖怠?/div>

病毒感染與重癥哮喘發(fā)病值得關(guān)注

1．優(yōu)化口服激素的使用

口服激素是重癥哮喘治療的主要選擇之一，對多數患者治療有效。長(cháng)期口服大量激素意味著(zhù)不良反應的增加。患者需要定期評估藥物不良反應，如骨質(zhì)疏松、青光眼、糖尿病、高血壓及腎上腺抑制。有證據表明可以基于誘導痰嗜酸粒細胞來(lái)調整用藥劑量，但這僅限于哮喘專(zhuān)科診療。另外臨床常用的指標呼出氣一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide，FeNO)可以作為口服激素使用及療效判斷的指標[2]。

2．合理應用長(cháng)效膽堿能抑制劑(LAMA)：

高劑量吸入糖皮質(zhì)激素/長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑(ICS/LABA)聯(lián)合治療仍然控制不佳的哮喘患者添加噻托溴銨，可以顯著(zhù)改善肺功能并減少?lài)乐叵毙约又卮螖怠＿@種效果與患者基線(xiàn)性別、年齡、體重指數、疾病持續時(shí)間、哮喘始發(fā)時(shí)間、FEV1占預計值%及可逆性無(wú)明顯相關(guān)[3]。這提示噻托溴銨是重癥哮喘治療中的重要一環(huán)。同時(shí)需要認識到，噻托溴銨不僅發(fā)揮支氣管舒張的效果，還同樣具有抗炎、抗增生及抑制氣道重塑的作用。

3．恰當地選擇IgE單抗

已經(jīng)證明奧馬珠單抗對于降低重度哮喘發(fā)作率、住院、口服激素使用率及改善癥狀方面具有顯著(zhù)作用。2017年GINA指南及2016年中國哮喘防治指南推薦經(jīng)第四級治療未控制的中重度過(guò)敏性哮喘患者，可加用奧馬珠單抗。奧馬珠單抗最近也被中國食品藥品監督管理總局(CFDA)批準。臨床根據FeNO值可以進(jìn)一步判斷IgE單抗治療的療效。未來(lái)將進(jìn)一步優(yōu)化患者選擇，尋找可能從IgE單抗治療中獲益的特異指標。

4．大環(huán)內酯類(lèi)藥物的地位

大環(huán)內酯類(lèi)藥物在重癥哮喘中的使用一直存在爭議。2013年Brusselle等在Throax報道，阿奇霉素250mg，每周3次，連續使用26周未能減少總的哮喘急性加重率，但亞組分析結果顯示，可以減少非嗜酸粒細胞(外周血嗜酸粒細胞≤200/μl)重癥哮喘急性加重次數。近期Lancet報道[4]，對于長(cháng)期未控制的哮喘患者，不論嗜酸粒細胞和非嗜酸粒細胞哮喘，加用阿奇霉素治療(500mg，每周3次，連續治療48周)均可減少哮喘急性加重的次數，提示大環(huán)內酯類(lèi)藥物可能成為重癥哮喘治療的一種有效添加方案(Add－ontherapy)，值得進(jìn)一步研究。

5．逐漸走向成熟的支氣管熱成形術(shù)(bronchialthermoplasty，BT)

國內林江濤教授主持”支氣管熱成形術(shù)手術(shù)操作及圍手術(shù)期管理規范“發(fā)布，為我國B(niǎo)T技術(shù)的開(kāi)展給予了極大的肯定，明確了BT的主要適應證為18歲及以上用ICS/LABA聯(lián)合治療無(wú)法有效控制的重度持續性哮喘患者。強調了BT治療效果和安全性與操作規范程度有關(guān)，也與圍手術(shù)期的管理，特別是患者的選擇和隨訪(fǎng)有關(guān)。因此建議BT應在有資質(zhì)的單位開(kāi)展。近期EurRespirJ發(fā)表的一項真實(shí)世界研究結果顯示[5]，BT可以減輕重癥哮喘的發(fā)作頻率、急診及住院率。BT作用機制尚不清楚，目前認為其主要作用靶點(diǎn)為氣道黏膜下平滑肌，減輕平滑肌過(guò)度收縮引起氣道痙攣，因此BT治療后，還需要繼續藥物治療。同時(shí)須認識到BT的適合人群、療效指標仍值得深入探討。國內迫切需要通過(guò)長(cháng)期隨訪(fǎng)結果積累療效數據，優(yōu)化BT治療策略。

6．基于表型及生物標志物的哮喘管理

很顯然以表型及生物標志物驅動(dòng)的精準治療是重癥哮喘治療的目標。生物標志物可以用來(lái)區分患者對相應治療的敏感性，指導用藥，而不能區分各種臨床表型。臨床表型沒(méi)有相對應的內因型，也就沒(méi)有特異的生物標志物。通過(guò)聚類(lèi)分析目前也有一些明確的觀(guān)點(diǎn)[6]，如兒童和成人重癥哮喘具有不同特征，需要區別對待。特應性是多數哮喘患者的特征。研究中發(fā)現，不管是兒童還是成人，FEV1占預計值%和發(fā)病年齡都是區分重癥哮喘臨床表型的重要指標。外周血和痰生物標志物與臨床表型具有一定的關(guān)聯(lián)，但并不具有特異性。

針對高T2重癥哮喘，臨床已經(jīng)在推廣的生物指標包括外周血及痰嗜酸粒細胞、FeNO、血清IgE及骨膜蛋白等，多數研究提供了支持性證據。近期歐洲人群中用于預測呼吸疾病預后的生物標志物研究(U－BIOPRED)[7]通過(guò)氣道黏膜轉錄組學(xué)等方法，發(fā)現一類(lèi)具有高T2特征卻表現為激素不敏感的重癥哮喘。當FeNO>55ppb，痰嗜酸粒細胞>4.5%，其檢測敏感度為84%，特異度為72%。因此未來(lái)需要進(jìn)一步理解臨床表型和內因型關(guān)聯(lián)與意義，逐步建立基于臨床表型和生物標志物來(lái)指導治療及預后判斷的重癥哮喘管理體系。

7．展望

靶向IL－5、IgE治療已逐漸走向臨床，生物靶向高T2重癥哮喘還有大量以IL－4、IL－13、Th2炎癥上游調節點(diǎn)GATA－3、氣道上皮源性的TSLP等為靶向的單抗處于臨床研發(fā)階段。我們課題組近期發(fā)現，氣道上皮TSLP存在長(cháng)鏈和短鏈，長(cháng)鏈TSLP具有明顯的促炎活性，而短鏈TSLP發(fā)揮抗炎作用[8]。因此未來(lái)針對長(cháng)鏈TSLP的靶向治療可能為哮喘提供新思路。

低T2重癥哮喘生物制劑的研發(fā)相對受限。U－BIOPRED研究[9]近期通過(guò)誘導痰轉錄組學(xué)證實(shí)低T2重癥哮喘新的途徑，主要以炎癥小體及線(xiàn)粒體通路介導，這可能為低T2重癥哮喘提供新思路。中國C－BIOPRED研究也正在進(jìn)行中，期待有新的突破。

病毒感染與重癥哮喘發(fā)病值得關(guān)注，許多哮喘患者存在固有免疫(如干擾素信號)的缺陷，而這一般不適合高T2和低T2生物作用模式。顯然更多的理解病毒誘導的哮喘發(fā)病機制可能發(fā)現新的靶點(diǎn)。

氣道上皮在哮喘發(fā)病中扮演重要角色，重癥哮喘普遍存在氣道上皮結構與功能的損壞。本課題組亦發(fā)現RAGE/β－catenin軸通過(guò)調控氣道上皮屏障功能及炎癥介質(zhì)釋放，在中性粒細胞為主的哮喘模型中發(fā)揮關(guān)鍵作用[10]。因此針對氣道上皮屏障功能保護及損傷修復可能成為重癥哮喘未來(lái)研發(fā)新的方向。

總之，重癥哮喘精準治療還有很長(cháng)的路要走，重癥哮喘的評估、優(yōu)化治療和管理應綜合患者臨床特征、依從性、藥物吸入技術(shù)、臨床表型及生物標志物等來(lái)決定治療方案。同時(shí)注重變應原環(huán)境的管理、藥物療法(如聯(lián)合LAMA、白三烯調節劑及茶堿)及其合并癥的診治，最終選擇有利治療策略。

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1.本品適用于2歲至14歲兒童哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。 2.本品適用于減輕季節性過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（2歲至14歲兒童以減輕季節性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。

健客價(jià)：￥32

本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（15歲及15歲以上成人的季節性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。

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舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：接受有效維持劑量的長(cháng)效β受體激動(dòng)劑和吸入性皮質(zhì)激素治療的患者。目前使用吸入性皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。接受支氣管擴張劑規則治療但仍然需要吸入性皮質(zhì)激素的患者。注：本品對50μg/100μg規格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者。

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本品適用于對傳統治療方法無(wú)效的慢性支氣管痙攣的治療及嚴重的急性哮喘發(fā)作的治療。

健客價(jià)：￥30

愛(ài)全樂(lè )可與吸入性β受體激動(dòng)劑合用與治療急性或慢性哮喘引起的可逆性氣道阻塞。

健客價(jià)：￥41

本品主要用于緩解哮喘或慢性阻塞性肺部疾患(可逆性氣道阻塞疾病)患者的支氣管痙攣，及急性預防運動(dòng)誘發(fā)的哮喘，或其他過(guò)敏原誘發(fā)的支氣管痙攣。

健客價(jià)：￥26

愛(ài)全樂(lè )作為支氣管擴張劑用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支氣管痙攣維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。愛(ài)全樂(lè )可與吸入性β受體激動(dòng)劑合用于治療慢性阻塞性肺部疾病包括慢性支氣管炎和哮喘引起的急性支氣管痙攣。

健客價(jià)：￥51

沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。孟魯司特鈉片：本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（15歲及15歲以上成人的季節性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。

健客價(jià)：￥462

主要用于過(guò)敏性與自身免疫性炎癥性疾病。適用于結締組織病，系統性紅斑狼瘡，重癥多肌炎，嚴重的支氣管哮喘，皮肌炎，血管炎等過(guò)敏性疾病，急性白血病，惡性淋巴瘤。

健客價(jià)：￥7.5

本品適用于預防和治療與慢性阻塞性氣道疾病相關(guān)的呼吸困難；慢性阻塞性支氣管炎伴或不伴有肺氣腫；輕到中度支氣管哮喘。

健客價(jià)：￥52

舒利迭以聯(lián)合用藥形式（支氣管擴張劑和吸入皮質(zhì)激素），用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：1.接受有效維持劑量的長(cháng)效β2-激動(dòng)劑和吸入型皮激素治療的患者。2.目前使用吸入型皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。3.接受支氣管擴張劑常規治療但仍然需要吸入型皮質(zhì)激素的患者。

健客價(jià)：￥144

舒利迭以聯(lián)合用藥形式（支氣管擴張劑和吸入皮質(zhì)激素），用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：1.接受有效維持劑量的長(cháng)效β2-激動(dòng)劑和吸入型皮激素治療的患者等。

健客價(jià)：￥339

用于1歲以上兒童哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。順爾寧適用于2歲至5歲兒童以減輕季節性過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀。

健客價(jià)：￥57

本品適用于兒童哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)引起的支氣管收縮。本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀。

健客價(jià)：￥38

主要用于過(guò)敏性與自身免疫性炎癥性疾病。適用于結締組織病，系統性紅斑狼瘡，重癥多肌炎，嚴重的支氣管哮喘，皮肌炎，血管炎等過(guò)敏性疾病，急性白血病，惡性淋巴瘤以及適用于其他腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的病癥等。

健客價(jià)：￥7.9

丙酸氟替卡松鼻噴霧劑：本品用于預防和治療季節性過(guò)敏性鼻炎(包括枯草熱)和常年性過(guò)敏性鼻炎。沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。

健客價(jià)：￥362

治療支氣管哮喘。可替代或減少口服類(lèi)固醇治療。建議在其它方式給予類(lèi)固醇治療不適合時(shí)應用吸入用布地奈德混懸液。

健客價(jià)：￥79.5

信必可都保：1.哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應用吸入皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2一受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規治療，吸入皮質(zhì)激素和“按需”使用短效β2一受體激動(dòng)劑不能很好地控制癥狀的患者，或應用吸入皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2一受體激動(dòng)劑，癥狀已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病（COPD）：針對患有COPD(FEV1≤預計正常值的50%)和伴有病情反復發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對癥治療，這些患者盡管長(cháng)期規范的使用長(cháng)效的

健客價(jià)：￥698