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臨床綜述:治療糖尿病腎病—強(qiáng)化血糖/血壓控制最新進(jìn)展

2017-11-07 來(lái)源:內(nèi)分泌時(shí)間  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:糖尿病腎?。―KD)是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一,與1型和2型糖尿病早期死亡率密切相關(guān)。

   糖尿病腎病(DKD)是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一,與1型2型糖尿病早期死亡率密切相關(guān)。同時(shí),也與心血管疾病緊密相關(guān)。目前,嚴(yán)格控制血糖和阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是治療DKD的基本方法。這些方法一定程度上可有效延緩腎臟疾病的發(fā)生,但是仍有很大一部分患者最終發(fā)展為終末期腎病(ESRD)。

 
  由于1型和2型糖尿病患病人數(shù)的不斷增多,每年DKD的發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng)。來(lái)自澳大利亞澳洲莫納斯大學(xué)的Cooper教授等對(duì)近年來(lái)DKD治療的研究情況進(jìn)行綜述,同時(shí)概述了未來(lái)新型療法的研究方向。文章在線(xiàn)發(fā)表于2016年7月的CurrOpinNephrolHypertens雜志上。
 
  1.最近發(fā)展關(guān)鍵點(diǎn)
 
  (1)靶向血流動(dòng)力學(xué)通路仍是糖尿病腎臟保護(hù)治療的重點(diǎn),新的藥物也愈發(fā)受到關(guān)注,如內(nèi)皮素拮抗劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。
 
 ?。?)臨床研究顯示,強(qiáng)化血糖控制能夠減慢DKD進(jìn)展,甚至是在疾病晚期患者中。
 
 ?。?)SGLT-2抑制劑在心血管和腎臟終點(diǎn)顯示出的有利結(jié)果使得這類(lèi)降血糖藥物在減輕DKD進(jìn)展中有著特殊的益處。
 
  2.強(qiáng)化血糖控制
 
  強(qiáng)化血糖控制可顯著降低微量蛋白尿和大量蛋白尿,改善腎臟結(jié)局,但是對(duì)大血管疾病沒(méi)有明顯益處。
 
 ?。?)鈉依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑
 
  SGLT-2抑制劑為一類(lèi)新型的口服降血糖藥物。研究證明,SGLT-2抑制劑不僅具有心血管益處,而且對(duì)多個(gè)腎臟終點(diǎn)具有重要作用,包括保護(hù)腎臟功能,減少蛋白尿和降低血清肌酐水平。此外,SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)也有一定的作用,它能夠降低腎臟高濾過(guò)。
 
  但是,SGLT-2抑制劑相關(guān)的副反應(yīng)也不容忽視,尤其是生殖器真菌感染、泌尿道感染。最近的研究發(fā)現(xiàn),SGLT-2抑制劑卡格列凈與髖部骨密度顯著降低有關(guān),而且在使用該藥物前3個(gè)月內(nèi)遠(yuǎn)端骨折率上升。
 
  (2)二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑
 
  DPP-4抑制劑具有顯著的降蛋白尿作用,這種作用獨(dú)立于它的降血壓和降血糖作用。臨床前研究也證明,在糖尿病腎病動(dòng)物模型中DPP-4抑制劑利格列汀具有抗纖維化的作用。
 
  3.強(qiáng)化血壓控制
 
  降血壓藥物對(duì)糖尿病患者的腎臟結(jié)局具有有益的作用。在DKD存在的情況下,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)或血管緊張素受體阻斷劑(ARBs)是一線(xiàn)降血壓藥物。目前,阻斷RAS仍然被認(rèn)為是治療DKD最有效的治療策略,因?yàn)樗粌H有效降低血壓,而且具有獨(dú)立于降血壓之外的腎臟保護(hù)作用。
 
  然而,盡管RAS阻斷劑具有顯著的腎臟保護(hù)作用,DKD患者仍有很高的殘留風(fēng)險(xiǎn)。而且,ACEIs聯(lián)合ARBs或ARBs聯(lián)合腎素抑制劑并未顯示出令人滿(mǎn)意的結(jié)果,同時(shí)還帶來(lái)嚴(yán)重的副反應(yīng),如高鉀血癥和偶發(fā)性腎損傷加重。
 
  (1)腎臟去神經(jīng)支配療法
 
  腎臟去神經(jīng)療法目前正處于治療抵抗型高血壓的研究階段。該療法通過(guò)采用射頻消融術(shù)破壞腎臟神經(jīng)從而靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)。臨床前研究表明它能夠降低腎小球高濾過(guò),阻止腎臟結(jié)構(gòu)改變。但是,其臨床益處仍有待研究證明。
 
  (2)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)
 
  MRAs(如螺內(nèi)酯、依普利酮等)在DKD、糖尿病和/或腎功能受損患者中顯示出降蛋白尿的作用,但同時(shí)也伴有危害生命的副反應(yīng),如高鉀血癥。目前,多個(gè)新型的MRAs正處于臨床研究中,這些藥物高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)較低。
 
  Finerenone為高選擇性非甾體類(lèi)MRA,在包括DKD患者的臨床試驗(yàn)中已證明其有效性、安全性和耐受性。研究顯示,F(xiàn)inerenone可呈劑量依賴(lài)性降低蛋白尿。
 
 ?。?)內(nèi)皮素(ET)拮抗劑
 
  ET為一強(qiáng)效的血管收縮肽,通過(guò)與其受體(ETA和ETB)結(jié)合后促進(jìn)腎臟血管收縮、升高血壓或直接作用于腎臟細(xì)胞,導(dǎo)致腎損傷。
 
  阿伏生坦為ETA受體拮抗劑,對(duì)DKD患者中具有一定的作用,但有液體潴留風(fēng)險(xiǎn),因而對(duì)它的研究已終止。阿曲生坦為選擇性更強(qiáng)的ETA受體拮抗劑,阿曲生坦治療可使蛋白尿含量降低35%,而不增加副反應(yīng)事件,如外周水腫和心衰。
 
 ?。?)化合物21(C21)
 
  C21為血管緊張素Ⅱ2型受體(AT2R)激動(dòng)劑,研究表明它能夠減輕實(shí)驗(yàn)性DKD,同時(shí)減少實(shí)驗(yàn)性糖尿病蛋白尿和腎小球硬化。
 
 ?。?)靶向代謝途徑
 
  腎臟細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于高血糖環(huán)境下可激活一系列代謝途徑,這些代謝途徑可能在DKD的發(fā)生中具有關(guān)鍵作用。因此,靶向代謝途徑對(duì)于治療DKD具有重要作用。

 ?。?)晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)/晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)信號(hào)通路
 
  AGEs通常蓄積在易于發(fā)生并發(fā)癥的組織中,包括腎臟。它們直接或通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合間接損傷細(xì)胞蛋白結(jié)構(gòu)。靶向AGE-RAGE信號(hào)通路以緩解或逆轉(zhuǎn)DKD進(jìn)展一直是實(shí)驗(yàn)和臨床研究的重點(diǎn)。在血清肌酐<2.0mg/dL的患者中,AGE抑制劑吡哆胺的腎臟保護(hù)作用更為顯著。目前,該藥物已計(jì)劃進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn),評(píng)估其在減少DKD進(jìn)展中的安全性和有效性。
 
  另一種靶向AGE-RAGE信號(hào)通路的方法為通過(guò)作用于乙二醛酶1(Glo-1)。Glo-1負(fù)責(zé)AGE前體的降解。誘導(dǎo)Glo-1敲除或Glo-1過(guò)表達(dá)小鼠糖尿病可增強(qiáng)或減輕腎臟損傷。Glo-1在DKD的發(fā)生中具有重要作用,其作為腎臟保護(hù)療法的新靶點(diǎn)已獲得人們極大的關(guān)注。然而,到目前為止,還未有針對(duì)該分子的臨床療法或先導(dǎo)化合物。
 
 ?。?)NADPH氧化酶
 
  NADPH氧化酶在DKD的發(fā)生中具有重要作用。該酶具有多種亞型,其中Nox4在腎臟中大量表達(dá)?;蚯贸齆ox4或采用Nox1/4抑制劑GKT137831治療能夠減輕蛋白尿和腎臟結(jié)構(gòu)改變,如腎小球硬化和系膜區(qū)擴(kuò)張。
 
  在胰島素缺乏的DKD小鼠中,GKT137831治療4周顯著減少腎小球巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小球肥大、系膜擴(kuò)張、足細(xì)胞損失和蛋白尿。此外,足細(xì)胞特異性Nox4缺乏糖尿病小鼠蛋白尿減少,基底膜增厚、腎小球硬化和系膜擴(kuò)張程度減輕。
 
 ?。?)黃嘌呤氧化酶
 
  黃嘌呤氧化酶可導(dǎo)致尿酸的形成,尿酸通過(guò)激活一系列炎癥信號(hào)通路促進(jìn)DKD的發(fā)生。一些基礎(chǔ)研究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)也表明,尿酸與1型和2型糖尿病患者腎功能下降有關(guān)。目前,一項(xiàng)評(píng)價(jià)別嘌呤醇治療對(duì)1型糖尿病患者eGFR影響的研究正在進(jìn)行中。
 
  (9)核因子E2相關(guān)因子2(NRF2)
 
  NRF2/Kelch樣ECH聯(lián)合蛋白(Keap1)為一重要的抗氧化防御信號(hào)通路。研究最為廣泛的NRF2激活劑為巴多索隆。甲基巴多索隆在晚期腎臟疾病和糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)中顯示出一定的治療前景。但是,由于較高的發(fā)病率和死亡率(尤其是心血管事件),對(duì)慢性腎臟疾病和2型糖尿病患者進(jìn)行的研究提前終止。因此,人們對(duì)這類(lèi)藥物的研發(fā)熱情也減少。
 
  Dh404為甲基巴多索隆的衍生物。研究表明它能夠減少腎小球和腎小管損傷,表現(xiàn)為降低蛋白尿、減少前纖維和前炎癥標(biāo)志物水平。但是,該藥物高劑量時(shí)作用反而減弱,不但沒(méi)有抗炎作用,反而會(huì)促進(jìn)趨化因子的表達(dá),劑量-效應(yīng)曲線(xiàn)范圍較窄。
 
  (10)炎癥趨化因子
 
  炎癥被認(rèn)為是DKD重要的病理過(guò)程。MCP-1趨化因子配體2/C趨化因子受體2信號(hào)通路是其中一個(gè)關(guān)鍵的靶點(diǎn),該通路在巨噬細(xì)胞募集過(guò)程中起著重要作用。CCX140-B是MCP-1受體CCR2選擇性拮抗劑,研究表明它能夠改善糖尿病小鼠腎損傷標(biāo)志物。在對(duì)DKD患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中,CCX140-B有輕微減少蛋白尿的作用,其長(zhǎng)期腎臟獲益仍有待證明。
 
 ?。?1)促纖維生長(zhǎng)因子(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1)和微小RNAs
 
  纖維化是DKD的主要結(jié)構(gòu)特征,受轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)調(diào)節(jié)。多種刺激因子如AGEs、高血糖和氧化應(yīng)激能夠刺激TGF-β1的生成。其它生長(zhǎng)因子如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)和微小RNAs具有調(diào)節(jié)TGF-β1的重要作用。而靶向TGF-β的方法已被證明是失敗的。
 
  由于微小RNA能夠調(diào)節(jié)TGF-β的表達(dá)和作用,從理論上來(lái)講可能是一種新的治療選擇,但是到目前為止還沒(méi)有相應(yīng)的治療方法進(jìn)入臨床。CDA1為另一個(gè)調(diào)節(jié)TGF-β的分子,臨床前研究結(jié)果為陽(yáng)性。
 
 ?。?2)磷酸二酯酶抑制劑
 
  采用抗炎藥物減少炎癥反應(yīng)可能具有潛在的糖尿病腎臟保護(hù)作用。己酮可可堿為磷酸二酯酶抑制劑,具有抗炎和抗纖維化的作用,多項(xiàng)小型臨床研究顯示,己酮可可堿具有抗DKD患者蛋白尿的作用。在2型糖尿病和CKD3~4期患者中,己酮可可堿也顯示出一定的腎臟保護(hù)作用。
 
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