二甲雙胍不該為乳酸酸中毒「買單」

2017-11-07 來源：內分泌時間標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：作為治療2型糖尿病的首選藥物，二甲雙胍在國內外指南里的「老大」地位不曾動搖。以前多認為，腎功能不全（eGFR，即腎小球濾過率＜60ml/(min?1.733m2)）、缺氧性疾?。ㄈ缧?、肺功能不全等）和使用含碘造影劑前后48小時的糖尿病患者，禁用二甲雙胍，這都歸咎于二甲雙胍的乳酸性酸中毒風險。使得許多臨床醫(yī)生小心翼翼，在面臨上述情況時，不得不將二甲雙胍拒之門外。

　　作為治療2型糖尿病的首選藥物，二甲雙胍在國內外指南里的「老大」地位不曾動搖。以前多認為，腎功能不全（eGFR，即腎小球濾過率＜60ml/(min?1.733m2)）、缺氧性疾病（如心、肺功能不全等）和使用含碘造影劑前后48小時的糖尿病患者，禁用二甲雙胍，這都歸咎于二甲雙胍的乳酸性酸中毒風險。使得許多臨床醫(yī)生小心翼翼，在面臨上述情況時，不得不將二甲雙胍拒之門外。

　　有些委屈的二甲雙胍，終于等來2016版《中國二甲雙胍臨床應用專家共識》（以下簡稱「新版共識」）的發(fā)表。從2014年版到2016年版，二甲雙胍的適用范圍在逐漸擴大。究其原因，是越來越多的循證醫(yī)學證據表明，二甲雙胍其實并不該為乳酸性酸中毒「背黑鍋」。

　　二甲雙胍勾搭乳酸性酸中毒的可能過程

　　先來溫習一下，二甲雙胍勾搭乳酸性酸中毒的可能過程。

　　正常情況下，體內乳酸含量較低，主要來源于肌肉組織。當肌肉收縮達到一定負荷，血氧供應不能滿足葡萄糖徹底氧化的需求，于是丙酮酸轉化成乳酸。但肌肉組織缺乏乳酸代謝酶，而肝臟有豐富的將乳酸轉化為葡萄糖的糖異生酶，肌肉來源的乳酸即進入肝臟異生成葡萄糖，釋放入血，再供肌肉利用，此即乳酸循環(huán)。

　　二甲雙胍可干擾線粒體電子傳遞鏈復合體的功能，阻止丙酮酸氧化進入三羧酸循環(huán)，以致丙酮酸轉化成乳酸增加；在肝臟，二甲雙胍抑制糖異生酶，使乳酸進一步代謝通路受阻。二甲雙胍一方面增加乳酸生成，一方面阻止乳酸代謝，導致在某些特定病理情況下可引起血乳酸水平的升高，從而發(fā)生乳酸酸中毒。

　　二甲雙胍的一段辛酸史

　　二甲雙胍的兄弟——苯乙雙胍，自19世紀50年代以來開始使用，由于導致乳酸酸中毒的副作用，逐漸退出市場。由于先前有苯乙雙胍在人們心中留下的陰霾，二甲雙胍可能也會造成乳酸酸中毒的疑慮一直縈繞在人們心中。1957年問世的二甲雙胍，直到1995年才經美國FDA獲準用于治療2型糖尿病，其產品說明書上同時附加了一條「可能造成乳酸酸中毒」的「黑框警示」。這其中的辛酸，誰能體會？

　　從理論上講，腎功能不全時（包括造影劑腎病引起的腎功能不全），二甲雙胍及乳酸確實更易在體內蓄積，或在缺氧性疾病如充血性心力衰竭時，乳酸生成增加，或肝功能嚴重受損時，乳酸鹽清除下降，引發(fā)乳酸性酸中毒的危險性亦會水漲船高。正是如此，過去對于二甲雙胍的禁忌證較為嚴格，只因其籠罩在乳酸性酸中毒的陰影之下。

　　二甲雙胍之洗冤錄

　　有研究表明，在2型糖尿病患者中，每年二甲雙胍相關性乳酸酸中毒的發(fā)生率為3～9例/10萬，與未服用二甲雙胍者發(fā)生乳酸酸中毒的風險大致相當。人們開始意識到，多數使用二甲雙胍后發(fā)生的乳酸性酸中毒，更多與潛在疾病和多種疾病導致的低氧有關。這與二甲雙胍對電子鏈的傳遞及葡萄糖的氧化無明顯抑制作用且不干預乳酸的轉運有關，因而極少引起血乳酸濃度升高。也就是說，尚無確切的證據支持，二甲雙胍要為乳酸酸中毒的發(fā)生「買單」。

　　二甲雙胍主要經腎臟代謝排泄，除非存在腎功能嚴重受損，進而導致二甲雙胍在體內大量堆積，否則二甲雙胍在體內的代謝不會受到很大影響，也不會引起血乳酸水平的增高。對于肝臟，只有在肝功能嚴重受損時（如血清轉氨酶超過３倍正常上限），肝臟清除乳酸鹽能力下降，或晚期肝硬化時動脈處于缺氧狀態(tài)，才禁用二甲雙胍。

　　回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會導致心力衰竭，也不會對心力衰竭患者造成不良影響。它的心血管保護作用，體現(xiàn)在胰島素抵抗，降低體重，改善高血壓、血脂異常，血液高凝狀態(tài)，氧化應激以及內皮功能異常，防止和延緩動脈粥樣硬化的進展，改善心血管疾病的結局。因此，心力衰竭不應該成為二甲雙胍的絕對禁忌證。

　　真相大白，冤情終得昭雪。新版共識這樣建議：

　　1.根據eGFR調整二甲雙胍劑量。當eGFR≥60ml/(min?1.733m2)無需調整劑量，eGFR在45～59ml/(min?1.733m2)減量，eGFR＜45ml/(min?1.733m2)禁用。到了2016年，二甲雙胍適用范圍進一步拓寬，盡管新版共識仍規(guī)定eGFR＜45ml/(min?1.733m2)禁用，但ADA糖尿病指南指出，二甲雙胍用于eGFR在30～45ml/(min?1.733m2)的患者依然安全，但應減少藥物劑量，并停止使用治療惡心、嘔吐及脫水的藥物。

　　2.與以前主張不同的是，腎功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用造影劑后應停用48～72h，復查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對于腎功能異常的患者，使用造影劑前48h應當暫時停用二甲雙胍，之后還需停藥48～72h，復查腎功能結果正常后可繼續(xù)用藥。

　　3.需要藥物治療的充血性心力衰竭（如急性心衰等）是二甲雙胍使用的禁忌證。2016年，ADA糖尿病指南指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的充血性心力衰竭患者。歐洲版二甲雙胍說明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。

　　4.對于血清轉氨酶超過3倍正常上限或有嚴重肝功能不全的患者，應避免使用二甲雙胍。血清轉氨酶輕度升高的患者使用時應密切監(jiān)測肝功能。

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