EGFR-TKI一線治療耐藥后，T790M突變陰性的EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，化療仍是標(biāo)準(zhǔn)治療，對(duì)于這類患者，靶向難道就此與靶向治療告別嗎？！耐藥后EGFR-TKI再挑戰(zhàn)，國內(nèi)首個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表，在8周的隨訪時(shí)間，吉非替尼三線再挑戰(zhàn)的ORR（客觀有效率）為4.7%，DCR（疾病控制率）為69.8%。

這一研究是首個(gè)EGFR-TKI再挑戰(zhàn)的前瞻性研究。納入一線吉非替尼治療耐藥、二線化療進(jìn)展后的NSCLC患者，三線使用吉非替尼再挑戰(zhàn)。

主要入組標(biāo)準(zhǔn)包括：

①攜帶EGFR敏感突變，一線吉非替尼治療有獲益（PFS≥6個(gè)月），二線化療（含鉑雙藥≥4個(gè)周期）；②ECOGPS評(píng)分0～2分

③≥1個(gè)可測(cè)量病灶；

④排除使用過VEGF、VEGFR或EGFR為靶點(diǎn)的其他藥物（包括吉非替尼之外的所有EGFR-TKI）。

所有入組患者接受吉非替尼250mg/d治療直至疾病進(jìn)展（PD）或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

研究共有三點(diǎn)內(nèi)容需要我們關(guān)注：

一：吉非替尼再挑戰(zhàn)，DCR高達(dá)69.8%

研究共納入46例Ⅳ期NSCLC患者，43例患者納入最終分析（腺癌42例，鱗癌1例）。在第8周隨訪時(shí)，對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，吉非替尼再挑戰(zhàn)的DCR高達(dá)69.8%。次要研究終點(diǎn)分析，所有患者的ORR為4.7%，中位PFS為4.4個(gè)月（圖1A），中位總生存時(shí)間達(dá)10.3個(gè)月（圖1B）。

研究中共有8例（18.6%）的患者PFS超過了9個(gè)月，最長(zhǎng)達(dá)到29.7個(gè)月，EGFR-TKI再挑戰(zhàn)在這些患者身上取得了顯著的療效。對(duì)這些患者的臨床特征分析發(fā)現(xiàn)，這8例患者均是非吸煙者，除1例患者接受了吉西他濱聯(lián)合鉑類治療以外，其余患者二線均接受了培美曲塞聯(lián)合鉑類治療。

相比之前的一些回顧性研究，這一前瞻性研究的療效相對(duì)更好，可能的原因是本研究入組時(shí)要求患者二線至少接受過≥4個(gè)周期化療。

這一入組條件可以達(dá)到兩個(gè)目的：

一方面，通過化療來殺滅更多EGFR-TKI耐藥的細(xì)胞，

另一方面，使得兩次EGFR-TKI治療的間隔時(shí)間更長(zhǎng)。

結(jié)合這一研究的結(jié)果，提示EGFR-TKI再挑戰(zhàn)要想取得更好的療效，應(yīng)該在首次EGFR-TKI治療時(shí)取得較長(zhǎng)的PFS，此外，在無TKI治療間期需要接受更多周期的化療。

二：吉非替尼再挑戰(zhàn)或提高T790M突變陽性率

研究過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的EGFR突變狀態(tài)，基線血漿檢測(cè)結(jié)果顯示：11例（25.6%）患者同時(shí)有EGFR19del/L858R和T790M突變；14例（32.6%）僅合并19del或L858R突變；剩余18例（41.9%）患者未檢測(cè)到EGFR突變。

吉非替尼再挑戰(zhàn)后，在PD或PD前進(jìn)行EGFR檢測(cè)，T790M突變陽性患者的比例從基線的25.6%提高到53.5%。

研究基線時(shí)僅25.6%的患者檢測(cè)到T790M突變，低于既往報(bào)道第一代TKI耐藥后50～60%的T790M突變率。

出現(xiàn)這一現(xiàn)象的可能原因有2個(gè)：

第一，研究采用血漿標(biāo)本來檢測(cè)EGFR突變，而血漿標(biāo)本檢測(cè)的敏感性低于組織標(biāo)本。

第二，二線化療可能會(huì)殺滅一些T790M突變陽性的腫瘤細(xì)胞。

研究中更值得關(guān)注的是，在三線接受吉非替尼治療后，T790M突變陽性的患者比例顯著增加，這一現(xiàn)象具有重要的臨床意義，意味著這些患者在三線使用吉非替尼再挑戰(zhàn)后，后續(xù)仍有機(jī)會(huì)序貫使用第三代EGFR-TKI奧希替尼治療。

三：血漿動(dòng)態(tài)檢測(cè)耐藥突變臨床意義明確

對(duì)比T790M突變陽性患者，T790M陰性患者取得更高的DCR（78.1%vs45.5%）。同時(shí)T790M陰性患者有更長(zhǎng)的PFS和OS：中位PFS分別為4.7個(gè)月和2.0個(gè)月；中位OS分別為15.2個(gè)月和7.7個(gè)月。T790M突變陰性的患者在DCR、PFS及OS上都有顯著獲益。

本次前瞻性探索性分析確認(rèn)了采用血漿動(dòng)態(tài)檢測(cè)耐藥突變出現(xiàn)的臨床意義，同時(shí)也證實(shí)了T790M突變?cè)陬A(yù)測(cè)吉非替尼再挑戰(zhàn)療效上的價(jià)值：相比于T790M突變陰性的患者，T790M陽性患者的DCR更低，生存期更短，即T790M突變陽性與吉非替尼再挑戰(zhàn)治療的療效呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)本研究也再次證實(shí)了血漿基因檢測(cè)在預(yù)測(cè)EGFR-TKI再挑戰(zhàn)治療療效上的價(jià)值。

再挑戰(zhàn)是EGFR突變陽性NSCLC患者全程管理中較為重要的環(huán)節(jié)。當(dāng)前，第一代EGFR-TKI耐藥后只有50%左右的患者會(huì)出現(xiàn)T790M突變，而一線治療耐藥后未出現(xiàn)T790M突變的患者，二線治療無法使用奧希替尼。二線治療采用化療進(jìn)展后，應(yīng)用第一代EGFR-TKI再挑戰(zhàn)是非常好的一種治療選擇，具有重要的臨床意義。

而對(duì)于之前沒有機(jī)會(huì)使用奧希替尼，選擇了吉非替尼治療的患者而言，這個(gè)研究對(duì)于患者后續(xù)的治療策略選擇具有非常好的參考意義?；颊呓?jīng)歷多線TKI治療后，又會(huì)對(duì)之前耐藥的TKI重新敏感。TKI再挑戰(zhàn)，是驅(qū)動(dòng)基因陽性晚期NSCLC患者全程管理的重要組成部分。