2019年9月27日～10月1日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)在西班牙巴塞羅那盛大舉行。每年ESMO年會(huì)上都有眾多讓大家期待已久的重磅研究數(shù)據(jù)公布。今年靶向和免疫治療在肺癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、尿路上皮癌、肝癌、胰腺癌等領(lǐng)域都有相當(dāng)亮眼的數(shù)據(jù)展現(xiàn)。

在肺癌免疫治療領(lǐng)域，本次ESMO大會(huì)上也有多項(xiàng)重要研究的結(jié)果公布或更新，且主要為一線治療。本文就會(huì)上的幾項(xiàng)重要研究進(jìn)展進(jìn)行梳理。

CheckMate227：Nivolumab（NIVO）+Ipilimumab（IPI）雙免疫聯(lián)合開啟晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療chemo-free時(shí)代

CheckMate227是一項(xiàng)隨機(jī)、開放的3期研究，旨在評(píng)估NIVO聯(lián)合IPI或化療對(duì)比單純化療用于NSCLC患者的一線治療的療效。本次大會(huì)公布的是第一部分NIVO聯(lián)合IPI對(duì)比化療一線治療PD-L1≥1%的NSCLC患者的結(jié)果，達(dá)到了研究的獨(dú)立共同主要終點(diǎn)，即PD-L1≥1%患者的總生存（OS）。

研究設(shè)計(jì)

結(jié)果顯示，在PD-L1≥1%的患者中，與化療相比，雙免疫聯(lián)合可顯著延長患者的mOS（17.1個(gè)月vs14.9個(gè)月，HR=0.79），兩組1年OS率分別為63%vs56%，2年OS率分別為40%vs33%。BICR評(píng)估的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）明顯更長，幾乎是化療組的4倍，達(dá)到23.2個(gè)月vs6.2個(gè)月。

獨(dú)立主要終點(diǎn)OS（PD-L1≥1%）

DOR（PD-L1≥1%）

同時(shí)，在PD-L1<1%的患者中，與化療相比，雙免疫聯(lián)合同樣顯著改善mOS（17.2個(gè)月vs12.2個(gè)月，HR=0.62），兩組1年OS率分別為60%vs51%，2年OS率分別為40%vs23%。

次要研究終點(diǎn)OS（PD-L1<1%）

在PD-L1≥50%患者中，雙免疫聯(lián)合顯示出更大的治療獲益，較單純化療組，兩組mOS為21.2個(gè)月vs14.0個(gè)月（HR=0.70），BICR評(píng)估的ORR為44.4%vs35.4%，mPFS為6.7個(gè)月vs5.6個(gè)月（HR=0.82），兩組1年P(guān)FS率分別為41%和15%，2年P(guān)FS率分別為31%和5%。

PD-L1≥50%患者的ORR、PFS和OS

此外，在所有試驗(yàn)人群中，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，與化療組相比，免疫聯(lián)合組的mOS（17.1個(gè)月vs13.9個(gè)月）和2年OS率（40%vs30%）均更高。

不分PD-L1表達(dá)水平的OS

OS亞組分析顯示，在腫瘤突變負(fù)荷（TMB）可評(píng)估的患者中，無論高TMB還是低TMB，免疫聯(lián)合組的OS均優(yōu)于單純化療組。

不同PD-L1和TMB表達(dá)水平的OS亞組分析

安全性方面，免疫聯(lián)合組與化療組相比，任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAE）更為常見（77%vs66%），3/4級(jí)TRAE（33%vs19%）、導(dǎo)致停藥的TRAE也更多（18%vs12%）。

治療相關(guān)不良事件

CheckMate227是首次在3期臨床研究中證實(shí)雙免疫聯(lián)合一線治療晚期NSCLC優(yōu)于化療的研究，且無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，雙免疫聯(lián)合較化療都能觀察到顯著的OS改善，同時(shí)帶來長期持久的緩解，為晚期NSCLC的一線治療提供了“去化療”的新選擇。

IMpower110：Atezolizumab（Atezo）單藥一線治療改善PD-L1高表達(dá)晚期NSCLC患者的OS

IMpower110是一項(xiàng)隨機(jī)、開放的3期臨床研究，旨在評(píng)估Atezo對(duì)比含鉑化療（順鉑/卡鉑和培美曲塞/吉西他濱）在晚期NSCLC患者一線治療中的療效和安全性。研究共納入572例未經(jīng)化療的IV期非鱗狀或鱗狀NSCLC患者，且PD-L1≥1％，同時(shí)EGFR或ALK基因突變陰性。

入組患者按照1:1隨機(jī)分配至Atezo單藥組及化療組，非鱗癌患者接受順鉑/卡鉑聯(lián)合培美曲塞治療，鱗癌患者接受順鉑聯(lián)合吉西他濱治療。分層因素為性別、ECOG評(píng)分、組織學(xué)狀態(tài)和PD-L1狀態(tài)，主要終點(diǎn)是OS。

研究設(shè)計(jì)

TC1/2/3或IC1/2/3：腫瘤細(xì)胞或者腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)≥1%

TC2/3或IC2/3：腫瘤細(xì)胞或者腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)≥5%

TC3：腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥50%

IC3：腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)≥10%

WT：野生型

研究的主要終點(diǎn)OS按以下順序進(jìn)行分層檢驗(yàn)：TC3或IC3-WT組→TC2/3或IC2/3-WT組→TC1/2/3或IC1/2/3-WT組，僅在三組人群的主要終點(diǎn)均達(dá)到陽性時(shí)才對(duì)次要終點(diǎn)PFS進(jìn)行分析。

數(shù)據(jù)分析計(jì)劃

研究結(jié)果顯示，在PD-L1高表達(dá)（TC3或IC3-WT）的患者中，Atezo單藥治療較化療的mOS顯著延長，達(dá)到20.2個(gè)月vs13.1個(gè)月（HR=0.59）。

OS：TC3或IC3-WT

在PD-L1中度表達(dá)（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，兩組mOS分別為18.2個(gè)月vs14.9個(gè)月（HR=0.72）。

OS：TC2/3或IC2/3-WT

在PD-L1表達(dá)陽性（TC1/2/3或IC1/2/3-WT）的患者中，兩組mOS分別為17.5個(gè)月vs14.1個(gè)月（HR=0.83）。

OS：TC1/2/3或IC1/2/3-WT

進(jìn)一步PFS數(shù)據(jù)分析，三組人群的PFS同樣達(dá)到陽性結(jié)果，Atezo單藥治療較化療均能顯著減低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，且PD-L1表達(dá)越高，降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越大。

三組人群PFS

獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)顯示，PD-L1高表達(dá)（TC3或IC3-WT）的患者可以獲得更高的緩解率，達(dá)到38.3%，且緩解持續(xù)時(shí)間長久。

三組人群ORR和DOR

安全性方面，任意級(jí)別TRAE的發(fā)生率，A組低于B組（60.5%vs85.2%），3～4級(jí)TRAE同樣A組低于B組（12.9%vs44.1%），顯示出免疫治療良好的安全性。

安全性分析

IMpower110顯示出Atezo一線治療PD-L1高表達(dá)晚期NSCLC患者生存獲益明顯。我們與另一項(xiàng)重磅研究KEYNOTE-024橫向比較，KEYNOTE-024已經(jīng)讓Pembrolizumab（Pembro）成功獲得一線單藥治療PD-L1高表達(dá)患者的適應(yīng)證，在剛剛結(jié)束的世界肺癌大會(huì)（WCLC）上更新的3年總生存時(shí)間達(dá)到26.3個(gè)月，3年OS率為43.7%。

Atezo能否超越Pembro，未來成為PD-L1高表達(dá)NSCLC患者的最佳治療選擇？讓我們拭目以待。

KEYNOTE-407數(shù)據(jù)更新：Pembro聯(lián)合化療顯著延長轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者的PFS2，免疫治療越早使用越好

KEYNOTE-407是一項(xiàng)全球多中心的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照3期臨床研究，旨在頭對(duì)頭比較Pembro聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療在初治的晚期肺鱗癌患者中的療效。

2018年ASCO大會(huì)公布了這項(xiàng)大型研究結(jié)果的中期數(shù)據(jù)，Pembro聯(lián)合化療與單純化療相比，能夠顯著提高患者的總生存OS（15.9個(gè)月vs11.3個(gè)月，HR=0.64，p=0.0017），且無論患者的PD-L1表達(dá)如何（TPS<1%，TPS1%~49%和TPS≥50%），OS都有顯著提升。自此，Pembro聯(lián)合化療成為驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期肺鱗癌患者新的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。