高危神經(jīng)母細胞瘤的治療過(guò)程漫長(cháng)，患者可能要接受大劑量化療、手術(shù)、干細胞移植、放療、以及抗體免疫治療和維甲酸治療等。接受免疫治療的時(shí)候，抗體藥物通常還要和IL-2或GM-CSF等藥物聯(lián)合使用。

根據對1990年以后美國神經(jīng)母細胞瘤病例的統計，高危患者的生存率在二十年里不斷提高：

1990–1994年確診的356個(gè)高危患者，五年總體生存率為29%；

1995–1999年確診的497個(gè)高危患者，五年總體生存率為34%；

2000–2004年確診的1015個(gè)高危患者，五年總體生存率為47%；

2005–2010年確診的1484個(gè)高危患者，五年總體生存率為50%。

患者生存率的提升，主要得益于近年來(lái)干細胞移植和免疫治療的廣泛應用。

高危神經(jīng)母細胞瘤的治療通常可分為三個(gè)階段：患者在誘導階段接受化療和手術(shù)，然后在鞏固階段進(jìn)行干細胞移植和放療，并在維持階段接受免疫治療和維甲酸治療等。

誘導階段

誘導階段治療的任務(wù)是控制和切除原發(fā)腫瘤，并盡量避免腫瘤轉移。在誘導階段的治療完成后，醫生會(huì )對患者的情況進(jìn)行評估，判斷病情是否達到完全緩解（completeremission）或非常好的部分緩解（verygoodpartialremission）。完全緩解是指在治療完成后，各種檢查手段都檢測不到腫瘤；而非常好的部分緩解是指盡管CT、MRI等影像檢查還可以在原發(fā)部位發(fā)現腫瘤殘存，但MIBG掃描已經(jīng)檢測不到活躍的腫瘤組織。

化療

患者通常要先接受大劑量化療。順鉑、依托泊苷、長(cháng)春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星（阿霉素）等藥物會(huì )在化療中聯(lián)合使用。科研人員統計了1990–2012年多個(gè)臨床試驗的結果，發(fā)現經(jīng)過(guò)誘導化療，有71–85%的高危病例可以達到完全或部分緩解，但也有約10–15%的病例對標準的化療反應很小，即難治性神經(jīng)母細胞瘤（refractoryneuroblastoma）病例。有文獻指出，難治性和復發(fā)的神經(jīng)母細胞瘤可能會(huì )對以下兩組藥物產(chǎn)生反應：

托泊替康、長(cháng)春新堿和多柔比星，

伊立替康和替莫唑胺。

另外，難治性和復發(fā)的高危病例也可以考慮接受131I–MIBG治療。有臨床試驗表明，這類(lèi)患者中有超過(guò)30%對131I–MIBG治療有反應。

在誘導化療結束時(shí)達到完全緩解或非常好的部分緩解的患者，其無(wú)病生存率要明顯好于僅有部分緩解或對化療只有部分反應的患者。多項研究表明，誘導化療后評估結果較好的患者，其五年無(wú)病生存率能達到40%以上。這一發(fā)現也促使醫生在高危病例中使用結合多種藥物的大劑量化療，以期對病情產(chǎn)生最大程度的緩解。對化療反應的評估，通常在患者完成第四次或全部化療后進(jìn)行。近年來(lái)，除了常規的檢查，醫生有時(shí)也要依據MIBG掃描的結果來(lái)判斷化療的效果。

手術(shù)

在誘導化療結束后，患者通常要接受手術(shù)，來(lái)切除原發(fā)部位的腫瘤。由于腫瘤可能會(huì )包繞腎和腹部的血管和神經(jīng)，高危神經(jīng)母細胞瘤的手術(shù)有時(shí)會(huì )有很高的難度。在手術(shù)前進(jìn)行化療的目的是控制腫瘤生長(cháng)，讓瘤體盡量縮小，降低手術(shù)的難度。但在很多病例中，腫瘤在化療后還是會(huì )包繞血管，完成這樣的手術(shù)需要外科醫生具有豐富的經(jīng)驗和高超的技術(shù)。

是否應該徹底切除高危病例的腫瘤目前尚有爭議。有的研究認為，腫瘤切除得越徹底，患者的生存率就會(huì )越高，但也有研究認為，將腫瘤完全切除未必能提高患者的生存率。

兒童腫瘤協(xié)作組（Children'sOncologyGroup,COG）編號為A3973的試驗統計了220個(gè)高危患者的手術(shù)和生存狀況。外科醫生評估了這些患者腫瘤切除的情況，并將所有病例分為兩組，第一組包括手術(shù)切除了90%以上腫瘤的病例，第二組包括手術(shù)切除不足90%腫瘤的病例。經(jīng)過(guò)統計，第一組患者的五年無(wú)病生存率為46%，局部復發(fā)率為8%，第二組患者的五年無(wú)病生存率為38%，局部復發(fā)率為20%，但兩組患者的五年總體生存率并沒(méi)有明顯差異。試驗結論認為，為了降低復發(fā)的風(fēng)險，外科醫生應盡可能徹底切除高危病例的腫瘤。

在另一個(gè)試驗里，研究者對87個(gè)高危病例進(jìn)行了回顧分析，同樣發(fā)現當腫瘤切除掉90%以上時(shí)，患者的總體生存狀況會(huì )更好。根據腫瘤切除的程度，這些病例被分為五組：不手術(shù)、只接受活檢、部分切除（切除50–90%）、接近全部切除（大于90%但腫瘤仍可見(jiàn)或可觸及）和全部切除（術(shù)后沒(méi)有可見(jiàn)或可觸及的腫瘤）。這些患者的五年總體生存率分別為：全部切除的為53%，接近全部切除的為64%，部分切除的為35%，不手術(shù)和只接受活檢的為14%。

鞏固階段

鞏固階段治療的任務(wù)是進(jìn)一步清除體內的腫瘤細胞，避免復發(fā)。在這一階段，患者可能需要接受自體干細胞移植和放療。

清髓化療和自體干細胞移植

進(jìn)行自體干細胞移植之前，患者要接受清髓化療（myeloablativechemotherapy），以殺滅骨髓內的腫瘤細胞。清髓化療使用的藥物劑量非常大，會(huì )大量殺滅骨髓內的造血細胞，造成非常嚴重的副作用。干細胞移植在清髓化療結束后開(kāi)始，患者要把以前采集的自身造血干細胞輸入體內，來(lái)恢復骨髓的造血功能。造血干細胞的采集通常在誘導化療階段進(jìn)行。通過(guò)大規模的隨機分組試驗，研究人員發(fā)現自體干細胞移植可以讓高危神經(jīng)母細胞瘤患者的三年無(wú)病生存率從31%提高到47%。近年來(lái)還有研究表明，進(jìn)行兩次干細胞移植，能進(jìn)一步改善患者的生存狀況。

清髓化療和干細胞移植有很大的副作用，可能造成患者發(fā)育遲緩，未來(lái)也可能影響生育，并增加患其他癌癥的可能。干細胞移植的遠期影響要在幾個(gè)月甚至幾年以后才逐漸表現出來(lái)。干細胞移植所用的清髓藥物通常為白消安和馬法蘭，另一種常見(jiàn)的化療藥物組合為卡鉑、依托泊苷和馬法蘭。目前，科研人員還在不斷探索副作用更低的藥物組合。我們會(huì )在以后的文章里詳細介紹自體干細胞移植。

放療

美國國家癌癥研究所（NationalCancerInstitute,NCI）的治療指南建議，在進(jìn)行干細胞移植之后，患者應在腫瘤的原發(fā)部位（不管腫瘤是否已經(jīng)完全切除）和MIBG掃描顯示陽(yáng)性的轉移部位接受放射治療。最佳的放療劑量目前尚無(wú)定論，是否對轉移病灶的進(jìn)行放療，也應視患者的健康情況而定。有臨床試驗表明，放療能夠降低局部復發(fā)的可能。

另外，哈佛放射腫瘤學(xué)項目（HarvardRadiationOncologyProgram）在2005–2010年進(jìn)行了一項用質(zhì)子放療治療高危神經(jīng)母細胞瘤的早期研究，其間有9個(gè)患者接受了3D-CPT質(zhì)子治療。在中位時(shí)間為38個(gè)月（范圍11–70個(gè)月）的跟蹤隨訪(fǎng)中，有4名患者發(fā)生了遠端轉移，其中有兩名去世。研究者認為，質(zhì)子放療可以在局部有效地控制腫瘤，但腫瘤仍可能發(fā)生遠端轉移。

維持階段

維持階段治療的任務(wù)是持續監測和消滅微小的殘留病灶，主要手段是使用GD2抗體結合IL-2或GM-CSF進(jìn)行免疫治療，并口服維甲酸。

盡管自體干細胞移植能夠改善高危神經(jīng)母細胞瘤患者的生存率，但仍有約50%的患者會(huì )在移植后復發(fā)。有研究表明，完成干細胞移植后，免疫治療可以進(jìn)一步提高患者的總體生存率，口服維甲酸能夠抑制腫瘤增殖并誘導腫瘤分化，降低復發(fā)的可能。

目前，神經(jīng)母細胞瘤的免疫治療主要是使用GD2抗體，如我們此前介紹的Ch14.18（見(jiàn)《神經(jīng)母細胞瘤的抗體Ch14.18》）和3F8等。近年來(lái)，斯隆癌癥中心研制出針對神經(jīng)母細胞瘤復發(fā)和腦轉移的抗體藥物8H9（見(jiàn)《神經(jīng)母細胞瘤的新藥Burtomab/8H9獲得突破性療法認定》），這種藥物是B7-H3的抗體。關(guān)于免疫治療，請參閱我們以前的文章，在此不做贅述。