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免疫系統為啥不殺死癌細胞?

2018-06-28 來(lái)源:癌圖騰  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:所以癌細胞的可怕之處不僅在于無(wú)限增殖,而且它在這個(gè)過(guò)程中形成了一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境,攻擊性免疫細胞在這個(gè)環(huán)境中被各種機制抑制了免疫反應而毫無(wú)作為。

看過(guò)菠蘿《和癌癥作斗爭》系列的人一定對免疫治療印象深刻吧,說(shuō)這是癌癥治療的曙光和希望毫不為過(guò)。免疫治療是通過(guò)調節、改造人體自身的免疫系統來(lái)對抗消滅癌細胞,科學(xué)家早在幾十年前就認識到了免疫系統可阻止癌癥的發(fā)展,但為何免疫療法直到最近才有突破,它本身又有怎樣的局限性?

“癌癥疫苗

到底有沒(méi)有癌癥疫苗?

隨著(zhù)對免疫系統認識的不斷深入,疾病治療有了一系列的重大進(jìn)展。疫苗就是其中之一,很多威脅生命的、難治的疾病都是用疫苗得到了控制。疫苗的原理,是利用免疫系統可以針對某些特異的抗原(來(lái)自致病微生物或物質(zhì)的),產(chǎn)生并且記住這種免疫反應。

然而,在癌癥的預防和治療方面,癌癥疫苗卻很少出現。目前廣泛應用的癌癥疫苗只有預防宮頸癌的HPV疫苗,但是這個(gè)疫苗針對的是HPV病毒,并不是癌細胞。針對癌細胞的疫苗,理論上是用癌細胞的特異蛋白來(lái)激活人體的免疫細胞進(jìn)而有效地殺死癌細胞。體外的實(shí)驗結果看起來(lái)很令人振奮,可是一旦把疫苗或者免疫細胞打入體內卻是沒(méi)有預期的效果(見(jiàn)菠蘿的《謀財不害命》一文)。

目前看來(lái),有兩方面的原因。一是癌癥細胞太狡猾了,它脫離了束縛不停地突變,而疫苗是針對特定的蛋白才有效。所以一旦發(fā)生了蛋白突變,疫苗也就不能發(fā)揮作用。這就和流感病毒一樣,流感疫苗幾乎每年都要接種,因為流感病毒在不斷突變,以前打的疫苗不能應付新的病毒。比起流感病毒,癌細胞的突變更難以把握和預期,每個(gè)癌癥病人體內的突變都可能是不同的。更重要的是,哪怕有足夠的精力和財力設計出針對個(gè)體突變的疫苗,癌癥患者的免疫系統無(wú)法在疫苗的激發(fā)下產(chǎn)生正常的排異反應。

免疫系統vs癌細胞

免疫系統為什么不能對癌細胞變異的蛋白做出反應?

原因正是出在免疫系統自己身上。正常的人體其實(shí)一直都有突變的細胞,但他們被很好地控制清除掉,打個(gè)比方,就像一個(gè)正常的社會(huì ),只要警察局還工作,有幾個(gè)小偷搶劫犯并不會(huì )造成社會(huì )動(dòng)蕩。而腫瘤的形成就像是小偷擴大規模,變成了有組織的黑社會(huì ),不僅如此,連警察也被拉入伙;而有了內應的犯罪組織,要想用原先的手段除掉那是很不容易了。

所以癌細胞的可怕之處不僅在于無(wú)限增殖,而且它在這個(gè)過(guò)程中形成了一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境,攻擊性免疫細胞在這個(gè)環(huán)境中被各種機制抑制了免疫反應而毫無(wú)作為。更甚之,一些免疫細胞也和癌細胞同流合污,幫助形成新的血管、掠奪資源以及促進(jìn)癌細胞轉移到其他器官開(kāi)辟新領(lǐng)地。

這個(gè)過(guò)程不是一蹴而就,而是經(jīng)過(guò)了三個(gè)階段。

第一個(gè)階段,細胞突變,免疫細胞識別突變的細胞,變異細胞被控制和消滅。體內細胞突變有各種原因,一部分因為遺傳了突變基因,另一部分因為環(huán)境中的致癌物質(zhì),比如放射性照射、病毒感染、甚至是慢性炎癥。

第二階段,部分突變細胞逃脫了被消滅的命運,從而進(jìn)入了和免疫系統頑強對抗的膠著(zhù)時(shí)期。在大部分個(gè)體中,這個(gè)階段會(huì )占相當長(cháng)的一段時(shí)間,有些還可能是終身性的。在這一階段中,腫瘤雖然沒(méi)有被徹底消滅,但是它的生長(cháng)是被免疫系統控制著(zhù)。只是戰役沒(méi)有第一階段那么輕松,只要免疫系統的控制一旦弱了就會(huì )大量增殖。

第三個(gè)階段,腫瘤細胞通過(guò)新的突變和微環(huán)境的改變,成功逃離免疫系統的控制。腫瘤細胞自身也會(huì )有新的突變,通過(guò)自然選擇,其中對腫瘤細胞有利的突變(比如,能夠逃避免疫系統監控的突變)被保留下來(lái)。同時(shí),腫瘤細胞通過(guò)分泌各種細胞因子改變周?chē)沫h(huán)境,使抗腫瘤的免疫細胞在這樣的環(huán)境中不能正常發(fā)揮功能。

副作用

免疫反應的激活和抑制處于一個(gè)非常精妙的平衡。在人體的正常細胞中,這個(gè)平衡既能保證消滅感染的外來(lái)生物又不傷及自身。腫瘤細胞恰恰利用了這些免疫抑制機制,從而使抗腫瘤的免疫反應無(wú)法被激活。這就是腫瘤細胞逃避免疫最精妙的地方:一切都是人體本身存在的機制。正因為如此,抗腫瘤的免疫治療方案都可能會(huì )影響到正常的免疫反應而有副作用。

例一、針對抑制免疫檢驗點(diǎn)、降低免疫反應門(mén)檻研發(fā)的兩種療法PD-1和CTLA-4,它們的抗體并沒(méi)有選擇性地降低免疫反應的激活門(mén)檻,也就是說(shuō)正常的免疫反應也被過(guò)分激活,這樣很有可能導致自免疫疾病。特別是CTLA-4,因為表達在重要的抗原遞呈細胞上,對正常的免疫反應影響更大。

例二、針對癌細胞的特異性受體的免疫細胞(CAR-T)療法,除了有炎癥反應的風(fēng)險,對于實(shí)體瘤的效果不如淋巴瘤這樣的松散細胞效果來(lái)得好,因為這些改造過(guò)的免疫細胞在抑制環(huán)境中并不能最大效用地發(fā)揮功能。

因此筆者認為,探明和利用腫瘤細胞在微環(huán)境中的免疫抑制,才是釜底抽薪式的解決免疫療法缺陷的關(guān)鍵。

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