隨著(zhù)人類(lèi)基因組計劃不斷深入的實(shí)施，越來(lái)越多的基因序列被破解，每個(gè)基因與人類(lèi)生命的關(guān)聯(lián)性也最終大白于天下。由于近年來(lái)腫瘤發(fā)病率的日益升高，與腫瘤相關(guān)的基因也相應得到了越來(lái)越多的關(guān)注，目前研究領(lǐng)域已確認的基因信息通過(guò)分子檢測技術(shù)為腫瘤的預防、治療帶來(lái)了許多益處，對于人類(lèi)還未知的領(lǐng)域，科學(xué)界正在不斷努力，并獲得更多的成就。

　　一、致命兒童腦瘤相關(guān)突變

　　目前，美國St.Jude兒童醫院-華盛頓大學(xué)兒科癌癥基因組計劃已經(jīng)確定了小兒腦瘤（稱(chēng)為高級別膠質(zhì)瘤，HGGs）中的新基因突變，這種疾病最常發(fā)生在年幼患者身上。該研究結果發(fā)表在2014年4月6日的《自然遺傳學(xué)》（NatureGenetics）雜志。

　　這些結果來(lái)自于為確定引起這些致命腫瘤的遺傳失誤而進(jìn)行的全方位研究。結果提供了迫切需要的藥物開(kāi)發(fā)線(xiàn)索，尤其是靶定潛在基因突變的藥物。這項研究和其他幾項研究表明，這些突變往往根據患者的年齡而有所不同。HGGs代表15%到20%的兒童腦瘤和脊髓腫瘤。盡管采取積極的手術(shù)治療、放療和化療，但HGG患者的長(cháng)期存活率仍然低于20%。

　　本研究是發(fā)表在同一期《NatureGenetics》雜志上的4篇論文之一，這幾篇論文首次將ACVR1反復出現的突變與癌癥聯(lián)系起來(lái)。兒科癌癥基因組項目的研究人員發(fā)現，在57名被診斷為擴散型內因性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG，為HGG亞型）的患者中，有32%患者的ACVR1發(fā)生了突變。DIPGs通常發(fā)生在5到10歲的兒童中，而ACVR1突變最經(jīng)常發(fā)生在低于平均年齡的兒童中。DIPG發(fā)生在腦干，這個(gè)部位控制著(zhù)重要的生命機能，不能被手術(shù)切除。

　　研究人員還發(fā)現，NTRK基因的改變可驅動(dòng)年輕HGG患者（腫瘤發(fā)生在腦干外）的腫瘤發(fā)展。這項研究包括10名患者，他們在3歲或3歲以下時(shí)被診斷為非腦干HGGs。其中，40%的患者，其腫瘤的三個(gè)NTRK基因之一發(fā)生了改變和其他一些變化。當一個(gè)NTRK基因片段參與調節細胞分裂與其它基因部分融合時(shí)，這些改變就會(huì )發(fā)生。

　　共同通訊作者、St.Jude發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)系成員SuzanneBaker博士稱(chēng)：“這些結果表明，NTRK融合基因可能是癌癥發(fā)展的有效驅動(dòng)者，能夠產(chǎn)生具有其他一些突變的腫瘤。”另外一位通訊作者是St.Jude計算機生物學(xué)系成員JinghuiZhang博士。Baker說(shuō)：“我們想知道這些腫瘤是否選擇性地對某些療法（靶定被這些融合基因破壞的通路）敏感。”

　　華盛頓大學(xué)醫學(xué)院基因組研究所主任、共同作者RichardK.Wilson博士補充道：“我們已經(jīng)取得了一些非常令人興奮的結果，可能會(huì )為這些特別嚴重的腫瘤帶來(lái)更有效的診斷和治療。”

　　在這項研究中，研究人員分析了118名兒科患者的127份HGGs樣本，包括來(lái)自42名患者的完整腫瘤和正常DNA的全基因組測序。研究人員對其他腫瘤進(jìn)行了更有針對性的測序，以追蹤這些編碼在DNA中的指令如何被翻譯成細胞中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。

　　Baker指出，他們發(fā)現的一個(gè)最大驚喜是，ACVR1突變在一個(gè)DIPG患者子集中反復地出現。ACVR1攜帶制造細胞膜上蛋白受體的指令。該受體的功能是一個(gè)稱(chēng)為骨形態(tài)生成蛋白（BMP）的生化途徑的開(kāi)關(guān)。這個(gè)途徑可以幫助調節骨骼和其他組織的生長(cháng)和發(fā)育。在斑馬魚(yú)和小鼠腦細胞研究中發(fā)現的證據表明，來(lái)自DIPG的ACVR1突變可導致BMP通路不恰當和永久性地被打開(kāi)。

　　在稱(chēng)為進(jìn)行性肌肉骨化癥（FOP）的遺傳性疾病患者中，相同的ACVR1不一定會(huì )導致癌癥，但是會(huì )導致一種不同的機制，可引起骨骼和其他組織的異常生長(cháng)。FOP患者在每個(gè)細胞中都攜帶有ACVR1突變，而該基因僅在DIPG患者的腫瘤細胞中發(fā)生突變。Baker指出：“在這兩種可怕的罕見(jiàn)疾病中，相同的突變卻發(fā)揮完全不同的作用。我們的工作不僅是要了解突變如何引發(fā)了癌癥，還要了解通過(guò)阻斷BMP通路是否可以提供一種新的腫瘤治療方法。”

　　攜帶組蛋白H3.1編碼指令的基因經(jīng)常發(fā)生ACVR1突變。H3.1蛋白通過(guò)其在細胞核DNA包裝中的作用而影響基因活性。在兒童癌癥基因組項目的一項早期研究中，曾首次報道過(guò)組蛋白H3家族中的突變。Baker稱(chēng)，新的研究結果表明，這兩個(gè)突變共同起作用，給腫瘤細胞一個(gè)在腦干發(fā)展的選擇優(yōu)勢。

　　ACVR1突變只發(fā)生在腦干部的腫瘤中，而在遍布大腦發(fā)展的HGGs中發(fā)現有NTRK融合基因。通過(guò)結合不同的基因片段，融合基因可以導致破壞細胞功能的異常蛋白質(zhì)生產(chǎn)。在這項研究中的所有兒童，幾乎有一半的患者具有融合基因，但是NTRK融合是最常見(jiàn)的。NTRK融合涉及編碼酪氨酸激酶結構域的一個(gè)基因片段。這個(gè)結構域的功能是作為細胞中幾個(gè)重要調控機制（在癌細胞中經(jīng)常發(fā)生故障）的開(kāi)關(guān)。

　　已有研究在其他兒童和成人腦腫瘤中發(fā)現了NTRK融合基因。這項研究是小兒HGGs基因的第一份報道。研究人員通過(guò)RNA靶向測序，部分地確定了NTRK融合基因。RNA分子可幫助將DNA中攜帶的指令翻譯成細胞中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。此項研究首次在HGGs分析中加入了RNA測序。

　　這項研究是兒科癌癥基因組項目的一部分，該項目已經(jīng)測定了700名年輕腫瘤患者的完整正常基因組和腫瘤基因組。這個(gè)項目在2010年啟動(dòng)，旨在利用基因組測序技術(shù)，提高對于一些最具侵略性和最難理解的兒童癌癥的認識和治療。

　　2014年度“裘槎優(yōu)秀醫學(xué)科研獎”獲獎?wù)邚堁刨t帶領(lǐng)團隊，破解卵巢癌一個(gè)基因密碼，使人類(lèi)在對抗癌癥道路上又前進(jìn)一步。換言之，她的研究結果不僅有助治療卵巢癌，更使人類(lèi)在對抗癌癥上又踏出一步。

　　二、卵巢癌基因密碼

　　過(guò)去十馀年間，香港卵巢癌發(fā)病率從第九提高到第六，死亡率高達三成，成為女性一大健康隱患。2014年度“裘槎優(yōu)秀醫學(xué)科研獎”獲獎?wù)邚堁刨t帶領(lǐng)團隊，破解卵巢癌一個(gè)基因密碼，使人類(lèi)在對抗癌癥道路上又前進(jìn)一步。

　　香港大學(xué)李嘉誠醫學(xué)院病理學(xué)系臨床教授及侯勵存基金教授張雅賢及研究團隊發(fā)現人體中名為“NANOG”的基因與卵巢癌有顯著(zhù)關(guān)系，有望為研製針對卵巢癌的有效標靶治療提供理論基礎。這也是全球第一個(gè)發(fā)表相關(guān)研究論文的科研團隊。

　　張雅賢表示，檢測困難是導致卵巢癌發(fā)病率提高的一個(gè)重要原因，“與宮頸相比，卵巢位置深，很難在早期被檢測出來(lái)。”另由于擴散速度快，2/3患者發(fā)現患病時(shí)癌癥病毒已擴散至卵巢以外。更致命的是，卵巢癌細胞十分“狡猾”，易對化療產(chǎn)生抗藥性，提高了這一癌癥的死亡率，2011年數據顯示，每十個(gè)卵巢癌患者中，就有三個(gè)死亡。

　　面對這個(gè)女性健康的大“殺手”，大概三四年前，張雅賢針對卵巢癌展開(kāi)研究并成功發(fā)現當中一種名為“NANOG”的轉錄因子與卵巢癌發(fā)病及抗藥性有顯著(zhù)關(guān)系。研究結果顯示，卵巢癌細胞中NANOG的蛋白水平十分高，換言之它是引發(fā)卵巢癌及協(xié)助癌細胞擴散、對抗化療的重要“幫兇”。

　　研制最佳標靶治療法

　　針對這一發(fā)現，張雅賢將于未來(lái)研究中著(zhù)重尋找調節NANOG蛋白水平的方法，通過(guò)這一途徑有望使卵巢癌細胞不再具高抗藥性同時(shí)不再復發(fā)。另外，基于此發(fā)現，她希望可在十年內研製出一套最佳的卵巢癌標靶治療法，“未來(lái)一年，可以開(kāi)展初步動(dòng)物實(shí)驗。”特別值得注意的是，張雅賢此項發(fā)現同樣適用于其他癌癥，“NANOG在其他癌癥中同樣有較高蛋白水平”。換言之，她的研究結果不僅有助治療卵巢癌，更使人類(lèi)在對抗癌癥上又踏出一步。

　　與腫瘤相關(guān)基因的發(fā)現與研究不僅能為對應腫瘤的治療帶來(lái)指引，更是在腫瘤的“早發(fā)現”方面有著(zhù)重要的意義。亡羊補牢終是為時(shí)已晚，在癌前階段發(fā)現并采取相關(guān)防治手段，將腫瘤的萌芽扼殺在搖籃中的預防醫學(xué)正獲得越來(lái)越多的認可與關(guān)注，相信真正戰勝腫瘤將于不遠的未來(lái)實(shí)現！