最近公布的瑞典一項大樣本雙生子研究廣受關(guān)注。該研究調查了1900年至1958年出生的43141對雙生子，分析該組資料顯示，膽石病成因中遺傳因素占25％。雖與以往結論有一定差異，但都強烈支持遺傳因素在膽石病發(fā)生中的作用。

　　膽囊膽固醇結石病（簡(jiǎn)稱(chēng)膽石病）發(fā)病機制涉及體內脂質(zhì)代謝紊亂和成核異常。目前的臨床研究認為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果。2004年國際膽石病會(huì )議上提出膽石病的發(fā)病模式為：環(huán)境因素占40％；遺傳因素占50％，其中絕大多數為多基因遺傳，僅0.1％以下為單基因遺傳因素；還有10％的隨機事件。而最近公布的瑞典大樣本研究結果也基本肯定了這個(gè)觀(guān)點(diǎn)。

　　發(fā)現致石基因

　　膽石病遺傳機制研究起始于小鼠Lith基因。1995年國外學(xué)者將抗成石小鼠與易成石小鼠交配形成子代小鼠F1，再與親代抗成石小鼠回交，135個(gè)子代小鼠中102個(gè)形成膽石，33個(gè)未成石，成石與未成石之比為3∶1，提示膽石病的多基因遺傳特征。通過(guò)全基因組掃描發(fā)現，至少有2個(gè)基因與膽石病連鎖。自膽石病研究以來(lái)，這是第一個(gè)與膽石形成相關(guān)的基因位點(diǎn)，命名為致石基因（lithogenicgene），簡(jiǎn)稱(chēng)Lith1基因，因此該研究也就成為膽石病研究史上的里程碑。至今共發(fā)現23個(gè)小鼠Lith基因。

　　國際上膽石病家系的首次全基因組掃描工作由美國學(xué)者在2006年完成。他們通過(guò)39個(gè)美國墨西哥裔膽石病家系的研究，發(fā)現1號染色體短臂存在膽石病致病基因位點(diǎn)。同期，國內瑞金醫院對12個(gè)漢族膽石病家系進(jìn)行全基因組掃描連鎖分析，在3、4、9和11號染色體上發(fā)現膽石病致病基因連鎖位點(diǎn)。實(shí)驗研究和臨床研究都證實(shí)，膽石病的發(fā)生與多基因相關(guān)，不同人群的成石易感基因可能存在差異。

　　致石基因涉及肝、膽、腸

　　目前，在小鼠模型和人類(lèi)染色體定位的膽石病候選基因按功能分為6類(lèi)，主要分布于肝臟、膽囊和小腸3個(gè)臟器，多數與脂質(zhì)代謝相關(guān)。研究顯示膽石病膽汁膽固醇過(guò)飽和的原因與肝臟膽小管側膜膽固醇轉運蛋白，即ATP結合盒（ABC）G5/G8的表達增加有關(guān)。另一重要信息是，HDL來(lái)源的膽固醇是經(jīng)ABCG5/G8分泌到膽汁。最近發(fā)現，參與膽固醇轉運的蛋白ABCG5/G8不但在肝臟和腸道上皮表達，同時(shí)也在膽囊黏膜表達，負責將膽囊上皮細胞內的膽固醇轉運回膽囊腔。膽石病人膽囊ABCG5/G8的mRNA表達明顯升高，限制了膽囊上皮對膽汁膽固醇的重吸收，進(jìn)一步增加膽汁膽固醇的過(guò)飽和。這些結果較好地解釋了膽石病人過(guò)膽固醇飽和膽汁的發(fā)生機制。

　　探索小腸對膽石病的影響

　　小腸不僅是食物吸收的重要部位，也參與體內脂類(lèi)物質(zhì)的攝取和轉運，膽固醇主要在十二指腸和近段空腸攝取，膽汁酸則在回腸末端攝取。目前對小腸在膽石病形成中作用的認識尚淺，究竟小腸僅作為環(huán)境因素（主要是飲食結構）作用于機體的介導，抑或同時(shí)還存在遺傳因素（小腸膽固醇吸收率）的影響。動(dòng)物實(shí)驗結果顯示高膽固醇飲食和高膽固醇吸收率分別是兩個(gè)獨立的膽石病危險因素。敲除小鼠膽固醇吸收路徑中的特定基因，會(huì )導致膽固醇吸收率明顯降低，膽汁膽固醇飽和度下降。

　　膽石病的遺傳機制錯綜復雜，目前對少數由單基因缺陷引起的膽石病認識較清晰，但多數膽石病的發(fā)生與多基因遺傳有關(guān)，目前的相關(guān)研究還缺乏突破性的成果。