β-氨基酸尿

(一)發(fā)病原因
本癥是由于遺傳性膜轉運缺陷，導致尿中氨基酸排泄量增加，這種疾病的發(fā)生是常染色體隱性遺傳病所致膜載體改變的后果。正常時(shí)腎小球濾過(guò)的氨基酸在近端腎小管經(jīng)特異性能量轉運過(guò)程幾乎全部被重吸收。在先天性氨基酸代謝異常時(shí)，未能很好代謝的氨基酸在血漿內濃度升高，而出現在尿中，此乃超濾負荷增加所致，非腎小管轉運缺陷。當近端腎小管氨基酸轉運缺陷時(shí)，可使重吸收障礙而出現氨基酸尿及血中氨基酸水平減低。當一種氨基酸重吸收有障礙，通過(guò)同一轉運系的其他氨基酸的重吸收也可以減低，并導致較廣泛的氨基酸尿，如胱氨酸尿。當一種氨基酸代謝異常，在體內蓄積，過(guò)量超濾，可抑制同一轉運系的其他氨基酸重吸收，如β-丙氨酸氨基轉移異常，發(fā)生高丙氨酸血癥，而尿中出現大量牛磺酸，異丁酸，β-丙氨酸。當腎小管上皮細胞刷狀緣或基底膜外漏，重吸收的氨基酸又自細胞反流入管腔引起廣泛的氨基酸尿，如范科尼綜合征，賴(lài)氨酸尿等。當一種代謝產(chǎn)物在小管上皮細胞蓄積時(shí)可抑制重吸收率，引發(fā)氨基酸尿，如半乳糖血癥和先天性果糖不耐受癥，磷酸半乳糖或磷酸果糖可在腎小管細胞內蓄積。
(二)發(fā)病機制
正常人腎小球濾液中的氨基酸含量與血漿大致相等，絕大部分由近端小管給予重吸收。在尿中排出的氨基酸主要有甘氨酸(70～200mg/d)、組氨酸(10～300mg/d)、牛黃酸(85～320mg/d)、甲基組氨酸(50～210mg/d)等。當腎小管對某種氨基酸轉運發(fā)生障礙時(shí)即出現該種氨基酸尿。
在多種氨基酸轉運缺陷病中，如胱氨酸尿癥、二堿基氨基酸尿癥、Hartnup病、亞氨基甘氨酸尿癥、二羧基氨基酸尿癥，表現為對結構相似的氨基酸轉運異常，提示膜上存在基因特異的膜受體或載體。這幾種轉運缺陷病只影響一種氨基酸轉運的事實(shí)，說(shuō)明具有底物特異性的轉運系統存在，此缺陷病均累及腎和(或)腸中的運轉系統，對其他組織不產(chǎn)生影響。本癥Ⅰ型純合子缺乏胱氨酸、賴(lài)氨酸、精氨酸和鳥(niǎo)氨酸介導的小腸轉運，其雜合子具有正常氨基酸尿液排泌類(lèi)型。Ⅱ型純合子缺乏腸道賴(lài)氨酸介導的轉運，但保存了轉運胱氨酸的能力，其雜合子對4種氨基酸的尿液排泄均有適度增加。Ⅲ型純合子保留了這4種氨基酸介導的小腸內轉運能力，其雜合子僅尿中賴(lài)氨酸和胱氨酸排量略有增加。
1.胱氨酸尿癥屬于常染色體隱性遺傳疾病。其發(fā)病機制為近端腎小管刷狀緣膜和胃腸道的轉運胱氨酸以及與它同一轉運系的賴(lài)氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸的位點(diǎn)喪失，造成該組氨酸尿大量丟失;以后發(fā)現腎小管對半胱氨酸――同型胱氨酸形成的混合二硫化物亦同樣有重吸收障礙。在胱氨酸尿患者血中胱氨酸及其他3種氨基酸濃度不升高，而腎對這組氨基酸的清除率明顯增高，胱氨酸清除率比正常大30倍以上。給胱氨酸尿患者攝食賴(lài)氨酸和鳥(niǎo)氨酸后，血中濃度不升高，而糞中出現大量這些氨基酸。用空腸黏膜活組織標本作活性轉運研究，亦證實(shí)有轉運缺陷。胱氨酸尿患者每月尿排出胱氨酸平均3036.8 mmol(正常最高值約74.88 mmol/1g肌酐)，明顯超飽和，且其溶解度低，在pH 5～7的尿中只能溶解l248～1664 mmol/L，故易析出結晶，當尿濃縮時(shí)，結晶增多易形成結石，引起腎絞痛、尿路梗阻或感染的表現。
2.Hartnup病是近端腎小管上皮細胞和空腸黏膜對中性單氨基、單羧基氨基酸轉運障礙所致。轉運障礙的氨基酸有丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、谷氨酸及天門(mén)冬氨酸等。其中最重要的是色氨酸轉運缺陷。色氨酸在尿及糞便中大量丟失，使煙酰胺形成不足，致糙皮病樣皮膚損害和神經(jīng)癥狀。此外，在腸道內由色氨酸樣降解產(chǎn)生的吲哚及色胺，苯丙氨酸產(chǎn)生的苯乙胺，由酪氨酸產(chǎn)生的酪胺以及其他胺類(lèi)，均顯著(zhù)超過(guò)肝臟的解毒能力，進(jìn)入血循環(huán)引起中樞神經(jīng)系統癥狀，表現為發(fā)作性小腦共濟失調及精神癥狀。本病有兩型：伴有小腸功能障礙為Ⅰ型;無(wú)障礙者為Ⅱ型。