直腸腫瘤

導致結直腸癌發(fā)生的危險因素可分為相對危險與絕對危險兩類(lèi)。
1.飲食因素
(1)脂肪、纖維素與熱卡：飲食因素在結直腸癌發(fā)生中具有極其重要的地位。目前在世界范圍內結直腸癌占惡性腫瘤的第2位，在西方發(fā)達國家它占第2位，而在一些不發(fā)達國家中它僅占第8位。流行病學(xué)觀(guān)察和實(shí)驗研究表明飲食在結直腸癌發(fā)生中具有決定性地位，脂肪消耗量的增加與結直腸癌發(fā)病率的上升是平行的，直接測定飲食脂肪的含量顯示消耗脂肪量高的人群，其結直腸癌的病死率也高。從低脂肪飲食區至高脂飲食區的移民研究發(fā)現其結直腸癌的發(fā)生率與原來(lái)國家相比明顯增高了。從日本移民至夏威夷的移民患結腸癌的死亡明顯增加，從波蘭移民至澳大利亞的移民也呈現這種病死率的增高。許多對照病例的研究均支持脂肪攝入與結直腸癌的相關(guān)性。但其他流行病學(xué)資料并不證實(shí)這種相關(guān)性，尤其在同一國家的不同地區，例如美國猶他州結腸癌的發(fā)病率比美國平均發(fā)病率低得多，而按人口每人的脂肪的消耗量則是相同的。流行病學(xué)資料之所以出現這種矛盾現象是因為沒(méi)有考慮那些對抗結腸癌發(fā)生的保護性飲食因素。從北歐的一個(gè)研究發(fā)現丹麥人的結腸癌發(fā)病率明顯比芬蘭人高，雖然脂肪攝入是相同的，但芬蘭人攝入纖維素量比丹麥人高，從而表明纖維素可能具有調節脂肪的致癌作用。最近，Willett等再次證實(shí)結腸癌的發(fā)生與動(dòng)物脂肪的消耗量呈正相關(guān)。此外，最近的一個(gè)流行病學(xué)研究分析脂肪攝入與各種癌腫的關(guān)系中發(fā)現脂肪攝入與結直腸等6種癌腫的發(fā)生有肯定的關(guān)系。
大多數流行病資料表明結腸癌與總的脂肪消耗量相關(guān)而不是與特殊的食物脂肪有關(guān)。但也有流行病學(xué)研究闡述脂肪類(lèi)型與結腸癌關(guān)系的;一些研究認為與動(dòng)物脂肪相關(guān)，另一些研究支持植物脂肪作用最大。在二甲肼(DMH)誘發(fā)的實(shí)驗性結腸癌中，高濃度植物油和多不飽和脂肪膳食的動(dòng)物具有較高的發(fā)病率。反之，高度多不飽和魚(yú)油和單不飽和橄欖油則在動(dòng)物的化學(xué)性誘導的?岢Π┲腥床⑽拊鑾孔饔謾eddy等(1991)報道在一組化學(xué)性誘發(fā)的結腸癌實(shí)驗中發(fā)現，脂肪類(lèi)型、脂肪消耗量以及消耗脂肪所處的時(shí)間均對結腸癌的發(fā)生有作用。有兩個(gè)報道表明單不飽和脂肪對結腸癌則起保護作用。Anti等(1992)報道一個(gè)雙盲對照研究的結腸腺瘤病員對補充12周魚(yú)油進(jìn)行活檢。在補充魚(yú)油2周內結腸隱窩的上端部分增生速度減慢。這種減慢被認為是抑制腺瘤的形成。
食物脂肪在結腸中促發(fā)癌腫的生化機制尚未肯定，推測有幾個(gè)機制：①食物脂肪引起膽汁中類(lèi)固醇的增高，而后者對結腸上皮有損害作用，并可引起結腸上皮的過(guò)度增生;②在脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中產(chǎn)生的自由基有促進(jìn)致癌作用;③某些脂肪酸通過(guò)結合細胞膜、引起細胞膜流度的改變和對致癌物質(zhì)反應的變化而促進(jìn)其致癌作用;④亞油酸過(guò)多可增加某些前列腺素的合成，而后者則起促癌劑的作用，刺激細胞增生;⑤食物脂肪決定腸道細菌的性質(zhì)，而腸道細菌在致癌原的代謝中具有重要地位;⑥脂肪的致癌作用并不在于其化學(xué)成分的特殊，而與其熱卡密度相關(guān)。因為脂肪的熱卡密度最高，故其致癌性最強。
現在還不知道食物脂肪應限制到什么水平能達到減少其對結腸的致癌作用，在美國和某些西歐國家飲食中平均脂肪含量約占總熱量的40%，這與第三世界國家飲食中脂肪僅占總熱量的10%～25%形成鮮明對照，動(dòng)物的研究顯示當食物脂肪從總熱量的10%增至40%時(shí)，有誘發(fā)結腸腫瘤的劑量效應。
飲食中另一個(gè)與結直腸癌發(fā)生有關(guān)的因素是纖維素。Burkitt和Trowell首先提出非洲黑人飲食中含纖維素較高，因而大腸癌的病死率較白人低，而白人攝入纖維素極少。但此后的流行病學(xué)研究結果卻是不一致的。這種不一致可能由于食物纖維素并非一種特殊的化學(xué)性實(shí)體，而是一個(gè)多種多樣的復合物，其惟一的共同點(diǎn)是來(lái)自于植物并對人的消化酶的作用具有抵抗力。不同的纖維素具有不同的生理化學(xué)特性，并可通過(guò)各種途徑影響結腸的環(huán)境和結腸黏膜。有些食物纖維素如麩糠通過(guò)結腸并無(wú)變化。另一些纖維素如果膠幾乎完全被結腸內細菌所粉碎，且大部分變?yōu)槎替溨舅帷＿@些脂肪酸調節結腸pH，并被結腸細胞用作主要能量來(lái)源。
大多數流行病學(xué)研究只是從總體來(lái)分析含纖維素食物與結腸癌的關(guān)系，并不研究特殊的纖維素。但有些研究中結直腸癌的危險性是與特殊的纖維素或特殊的含纖維食物相關(guān)，Kunes等發(fā)現十字花科的蔬菜如花莖甘藍、花椰菜、卷心菜、湯菜對結腸癌具有防護性抵抗作用。但無(wú)法知道其保護作用是由于這些蔬菜中的纖維素還是由于所含化學(xué)預防物質(zhì)如蘿卜硫素，它能刺激酶來(lái)中和自由基，動(dòng)物模型中顯示特殊的食物纖維素麩糠和植物纖維素具有保護抵抗致癌原引起的結腸癌，但果膠則不能。但某些纖維素則能引起結腸黏膜的變化，表示具促進(jìn)致癌過(guò)程。在實(shí)驗性誘發(fā)的結腸癌中，食用小麥麩糠、果膠可增加DNA合成、黏膜團塊和細胞移行、但燕麥麩糠則不能起這些變化。必須強調這些效應可能不一致，并可能與種族、性別或其他因素有關(guān)。考慮到食物纖維素由不同的生理化學(xué)組成，看來(lái)如果確有保護作用的話(huà)，可能對某些纖維素特異。
纖維素對防護結腸癌發(fā)生的作用機制尚未闡明，但有下列幾種可能性：①結腸中傳遞時(shí)間縮短，從而使腸腔內致癌原與結腸黏膜的接觸時(shí)間縮短;②纖維素與腸腔內的致癌原結合和稀釋?zhuān)瑥亩泻土似溆泻ψ饔?③代謝膽汁酸的結腸菌種改變;④食物纖維素在結腸內代謝為短鏈脂肪酸后使結腸內pH降低。pH的下降引起可能有害的游離脂肪酸和膽汁酸去離子化。最近Cummings報道12個(gè)國家中20個(gè)人群結腸癌的發(fā)生率與糞便量呈負相關(guān)，并指出當纖維素攝入>18g/d使糞便量>150g/d時(shí)，可預防結腸癌的發(fā)生。
動(dòng)物研究和一些流行病學(xué)資料提示熱卡攝入過(guò)多和肥胖可增加各種器官癌的發(fā)生率。Tanaenbaum的早期和最近的研究都證明限制熱卡攝入和降低體重可抑制化學(xué)性誘發(fā)的腫瘤包括結腸癌。國際流行病學(xué)關(guān)系研究和病例對照研究表明增加熱卡消耗和增加體重都提高患結腸癌的危險性。美國癌腫學(xué)會(huì )的研究發(fā)現體重指數與結腸癌的發(fā)生率呈正相關(guān)。在居住在夏威夷的日本人中也看到有這一現象。但也有流行病學(xué)研究未發(fā)現體重與結腸癌之間有關(guān)系。在最近舉行的“癌腫發(fā)生中熱卡和能量消耗”的研討會(huì )中得出結論：“營(yíng)養過(guò)度直接與癌腫的高危險性有關(guān)”。但必須注意到熱卡攝入、能量消耗、體重和內分泌環(huán)境之間有著(zhù)復雜的關(guān)系即使熱卡攝入確實(shí)增加癌腫發(fā)生，尚需判斷其主要因素究竟是熱卡、代謝率或體重的直接作用或綜合作用。
根據上述情況，最近幾年中美國和其他國家都推薦一些預防癌腫的飲食要求，下列是美國癌腫學(xué)會(huì )(ACS)國立癌腫研究所(NCI)推薦的方案：①減少脂肪攝入至總熱卡的30%以下。②增加纖維素攝入至20～30g/d，最高達35g/d。③包括各種蔬菜和水果。④防止肥胖。⑤適度飲酒。⑥盡量少吃腌和煙熏的食品。
NCI的食譜中脂肪減至總熱卡的30%可能太少，如減少至總熱卡的20%～25%可能更為恰當。
(2)維生素和礦物質(zhì)：結腸癌的發(fā)生率受到環(huán)境的影響，在環(huán)境因素中，流行病學(xué)研究集中在飲食習慣和食物選擇上，除了脂肪、纖維素和熱卡外，還開(kāi)始研究具有抗氧化作用的微營(yíng)養素以及礦物質(zhì)。抗氧化物具有清除或中和某些氧代謝產(chǎn)物稱(chēng)為氧自由基和單線(xiàn)氧的傷害作用。這些代謝產(chǎn)物形成于全身常規生化過(guò)程中，它們可能是危險的，因為它們可傷害DNA、脂質(zhì)膜和蛋白質(zhì)。對細胞的這種分子水平傷害如不受抑制就會(huì )促進(jìn)癌腫的形成。有幾種維生素、礦物質(zhì)和微量元素具有抗氧化作用。因此，學(xué)者們著(zhù)重觀(guān)察微營(yíng)養素和VitA、C、E值低時(shí)結腸癌是否增多。
Vit A和前Vit A物質(zhì)諸如β-胡蘿卜素已被廣泛研究與癌腫的關(guān)系。已發(fā)現某些維A酸(維甲酸)有助于預防皮膚、肺和膀胱癌。它們也用于治療白血病、骨髓發(fā)育不全綜合征與前骨髓細胞白血病。動(dòng)物實(shí)驗提示Vit A在預防結腸癌中的地位，但人的研究就沒(méi)有說(shuō)服力。所以仍然不知Vit A對結腸癌可能影響的程度有多大。
Vit C的研究結果則是矛盾的，有些研究顯示Vit C缺乏的動(dòng)物腫瘤增多，但另一些結果則相反，人類(lèi)流行病學(xué)研究表明在Vit C攝入低的人群中尤其是直腸癌的危險性是增加的，但其他研究則未能顯示出這種影響。
在有些研究中血清低Vit E值伴結腸癌危險性增高。血清Vit E值的縱向研究也顯示在某些癌腫病員中值較低的傾向。然而Vit E真正在結腸癌中的地位仍不知。
鈣是一種降低結腸黏膜上皮細胞過(guò)度增生的礦物質(zhì)。設想這種局部作用可能有助于減低結腸的危險性，尤其在高危人群中。流行病學(xué)研究亦認為增加鈣的攝入具有保護作用。在實(shí)驗動(dòng)物化學(xué)性誘發(fā)結腸癌的干預研究中也明顯地顯示補充鈣的攝入可降低結腸癌的發(fā)生率。
流行病學(xué)資料還顯示在低硒地區結腸癌的發(fā)病率是高的，臨床上結直腸癌患者的血硒值明顯低于正常。在化學(xué)性誘發(fā)結腸癌的動(dòng)物實(shí)驗中，同樣顯示了低硒飲食的癌腫發(fā)生率是高的，而額外補充硒則有助于防止結腸癌的發(fā)生，雖然補充硒為何能防止結腸癌的發(fā)生，其機制尚不清楚。最近的臨床研究顯示硒能明顯提高結腸癌患者的細胞免疫功能。
2.遺傳因素 遺傳在結直腸腺瘤性息肉和結直腸癌中是一重要因素，臨床上有兩類(lèi)病人遺傳因素表現較為突出，一類(lèi)為家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)，另一類(lèi)則為遺傳性非息肉病性結直腸癌(hereditary nonpolyposis coloretal cancer，HNPCC)，又包括部位特異的結直腸癌和癌家族綜合征。除這兩類(lèi)病員外，就都稱(chēng)為散發(fā)性病例。
FAP是一種常染色體顯性遺傳性疾病，具有95%的外顯率，其子女有50%得病的幾率，此病如不治療，最終必將癌變。在40%～70%的患者中可測到APC基因的突變，但結直腸癌中僅占1%左右。
HNPCC最初稱(chēng)為癌家族綜合征(CFS)，最近稱(chēng)為L(cháng)ynch綜合征Ⅰ型和Ⅱ型。Lynch綜合征的主要特點(diǎn)是沒(méi)有多發(fā)性結腸息肉。但Lynch綜合征的基因傳遞模式是常染色體顯性遺傳。它占整個(gè)結直腸癌的6%左右，與FAP不同的是它并無(wú)預兆的表型征象或生物標記可幫助臨床醫師識別病例或家庭。因此診斷Lynch綜合征的惟一關(guān)鍵是家族史。Lynch綜合征Ⅰ型的特點(diǎn)是部位特異性結直腸癌，且發(fā)病年齡早，并好發(fā)于右側結腸(可達70%)，較多同時(shí)或異時(shí)性多原發(fā)結腸癌。Lynch綜合征Ⅱ型即除LynchⅠ型特點(diǎn)外，常見(jiàn)有子宮內膜和卵巢癌。在某些LynchⅡ型的家族中有其他惡性腫瘤如輸尿管和腎盂的移行細胞癌、胃癌、小腸癌和胰腺癌。
至于所謂散發(fā)性結直腸癌，現在也發(fā)現其家族性危險性增加，在結腸癌患者的第一代親屬中得這種惡性腫瘤的危險性增加2～3倍，結直腸腺瘤患者的親屬也具有同患大腸癌的危險性。結腸鏡檢的資料顯示結腸癌病員的第一代親屬具有2倍得腺瘤性息肉的危險性。如果結腸癌患者作出診斷時(shí)年齡<55歲或具有多發(fā)性腫瘤，則其家族患結腸癌的危險性就增加，甚至好幾代都患結腸癌。
從這些親屬的研究顯示家族危險性的增高是由于輕度至中度的遺傳易感性。這種易感性存在于大部分甚至絕大部分結直腸癌和腺瘤性息肉的患者。現有資料表明遺傳因素決定個(gè)體對結直腸癌的易感性，而環(huán)境因素則調節這種易感性。
3.結腸炎性疾病 在結腸炎性疾病中有3個(gè)疾病與結直腸癌關(guān)系最密切，慢性潰瘍性結腸炎是公認癌變危險性較大的疾病，但其癌變危險性與病期長(cháng)短以及病變部位和范圍有關(guān)，病期達10年者，危險性開(kāi)始增加，病變局限于左側結腸者危險性增加，潰瘍性直腸炎和潰瘍性直乙結腸炎的患者癌變危險性增高。因此從總體而言，潰瘍性結腸炎患者發(fā)生結直腸癌的危險性比無(wú)結腸炎者高10～25倍，但最近的一個(gè)大組報道25年累積危險性?xún)H9%。而結直腸癌患者中伴潰瘍性結腸炎者僅1%。潰瘍性結腸炎在北美和西歐發(fā)病較高，我國相對較少，故在結直腸癌中，潰瘍性結腸炎?┍淥掄吒偌?
Crohn病是另一個(gè)可發(fā)生惡變的腸道炎性疾病。據估計其發(fā)生癌的危險性比一般人群高4～20倍。Crohn病惡變的分布小腸占25%，結直腸占70%，5%分布在胃腸道其他部位。雖然在Crohn病中癌腫發(fā)生于胃腸道肉眼上呈現正常的機會(huì )(33%)比潰瘍性結腸炎(4%)高，但大多數癌腫發(fā)生在炎性腸段，尤其是狹窄和長(cháng)期瘺管處。轉流的小腸和曠置的?嶂背&Chi;際且追⑸┑摹Ｋ蟻衷謐魘質(zhì)躋馴環(huán)掀收馕Ｏ找呀蝦奔敉獾鬧背&Sigma;卸擻惺比粵糝貿な奔洌蚨怯形Ｏ盞摹?
血吸蟲(chóng)性結腸炎也是一個(gè)癌變較高的疾病，在我國血吸蟲(chóng)病流行區就表現得非常突出。例如浙江省的嘉善和海寧既是吸蟲(chóng)病流行區，也是結直腸癌的高發(fā)區，其發(fā)病率和病死率均居全國農村之首，其病死率占惡性腫瘤死亡的1/4，較其他省市高4～9倍。從各家報道的臨床資料來(lái)看，周錫庚等報道1754例結直腸癌中合并血吸蟲(chóng)病者266例，占15.17%。上海醫科大學(xué)附屬腫瘤醫院報道1120例結直腸癌標本中伴血吸蟲(chóng)病者占18.1%。杭州腫瘤醫院報告507結直腸癌中有27.4%伴血吸蟲(chóng)病。在浙江嘉興第一醫院報道的314例結直腸癌中，高達96.1%伴有血吸蟲(chóng)病。上述資料充分反映了結直腸血吸蟲(chóng)病與癌腫的密切關(guān)系。由于血吸蟲(chóng)卵長(cháng)期沉積于結?背︷つぁ⒙匝字ⅰ⒎錘蠢Ｑ裥緯珊托薷礎５賈嗎つさ娜庋孔櫓緯桑討⑸┍洹４誘憬渦說(shuō)諞灰皆涸?3678例晚期血吸蟲(chóng)病患者中，有241例(6.55%)伴結直腸血吸蟲(chóng)性肉芽，而其中62.7%并發(fā)腺癌，可有力地說(shuō)明血吸蟲(chóng)病是結直腸癌發(fā)生的一個(gè)重要因素。
4.結直腸腺瘤 結直腸腺瘤是臨床上最常見(jiàn)的一種息肉樣病變，約有2/3結直腸息肉系腺瘤。組織形態(tài)學(xué)上腺瘤可分為管狀、絨毛狀和管狀絨毛狀3種，其中以管狀腺瘤最為常見(jiàn)，純絨毛狀腺瘤較為少見(jiàn)，僅占所有腺瘤的5%。腺瘤的這種分類(lèi)主要根據絨毛成分的比例，因為腺瘤上皮結構在形態(tài)學(xué)上并非均勻，當絨毛成分占0%～25%時(shí)，稱(chēng)為管狀腺瘤，25%～75%時(shí)為管狀絨毛狀腺瘤，75%～100%絨毛時(shí)才稱(chēng)絨毛狀腺瘤。腺瘤從肉眼上又可分為有蒂、廣基和扁平3種。并非所有腺瘤都呈息肉樣，有些僅在黏膜面上有輕微隆起，稱(chēng)為扁平的息肉。較大的腺瘤和絨毛狀腺瘤更易發(fā)生高度間變。流行病學(xué)資料顯示結直腺瘤的高發(fā)地區與結直腸癌的高發(fā)區是一致的。在大組息肉切除的病理檢查中可看到高度間變與局灶性侵襲性癌的頻發(fā)性，這可以解釋在癌腫切除標本中常發(fā)現其鄰近存在著(zhù)良性腺瘤，這一情況表現在具有遺傳傾向的結腸癌病例中，包括家族性腺瘤性息肉癥(FAP)和遺傳性非息肉癥結腸癌(FNPCC)綜合征。Gilbertson報道一組回顧性研究，在25年中對45歲以上無(wú)癥狀人群每年作1次乙狀結腸鏡檢查，并摘除所見(jiàn)腺瘤，結果使直乙結腸癌的發(fā)病率比預計減少85%。最近Selby等也證明在以往10年中曾作過(guò)乙狀結腸鏡檢篩查者其遠端腸癌的發(fā)生率降低3倍，根據NPS資料的初步分析表明凡進(jìn)入結腸鏡監測計劃者其結腸癌發(fā)生率與相應年齡的一般人群相比降低75%以上。這些資料均提示阻斷腺瘤生長(cháng)可防止結腸癌，同時(shí)也是對&ldquo;腺瘤-癌腫&rdquo;序列的支持。當?灰燦腥銜┲椎姆⑸竊⒌模布匆豢季褪前?(de novo)。因為有一些很小的非息肉樣侵襲性腺癌，其鄰近并無(wú)腺瘤，對這些現象誰(shuí)也無(wú)法否認，究竟2種情況都可能存在，或是即使最微小的腺瘤也可能發(fā)現有惡變，這是爭論的焦點(diǎn)。但從最近的分子基因發(fā)現也支持&ldquo;腺瘤-癌腫&rdquo;序列，對這一見(jiàn)解的最終證據和標準是在進(jìn)展性結腸癌的散發(fā)性腺瘤中有基因克隆的標志物。
5.個(gè)人高危因素 以往曾患結直腸癌的病員再次患結直腸癌的危險性顯然比正常人高，據St Marks醫院報道在3381例結直腸癌進(jìn)行切除手術(shù)的病員中，異時(shí)性結直腸癌的發(fā)生率為1.5%，在隨訪(fǎng)25年的病例中，其發(fā)生率為5%：如切除手術(shù)時(shí)同時(shí)作腺瘤摘除者，則其發(fā)生率為10%，雖然絕大部分異時(shí)性結直腸癌發(fā)生在切除術(shù)后10年內，但有報道異時(shí)性結直腸癌的發(fā)生率為3.4%，且67%發(fā)生在初次切除手術(shù)后11年以上。從而表明異時(shí)性結直腸癌的危險性似乎是終生的。
在女性病員曾患乳房癌、卵巢癌或子宮頸癌者中，發(fā)生結直腸癌的危險性明顯高于無(wú)上述病史者。據美國Sloan Kettering癌癥中心腫瘤登記資料分析，乳房癌患者的結直腸癌危險性分別為1.2和1.1，而且以后患結直腸癌的危險性與診斷乳房癌時(shí)的年齡相關(guān)，<45歲者的危險性更高。此外隨訪(fǎng)時(shí)間的長(cháng)短也有關(guān)，10年后發(fā)生直腸癌的危險性為1.66，15年后為2.05。卵巢癌患者發(fā)生結直腸癌的相對危險性以接受放療的病員為明顯，尤其接受放療后5年以上的患者;在未作過(guò)放療的病員中以后發(fā)生結直腸癌的危險性?xún)H限于結腸，而且發(fā)生結腸癌的危險只限于術(shù)后最初2年內，5年后的危險也就消失。子宮癌患者與卵巢癌患者具有同樣發(fā)生結腸癌相對危險性，結腸癌的危險性比直腸癌更高，并隨時(shí)間而增高，尤其接受過(guò)放射治療的病員，因為根據不同地區和移民人群的資料認為子宮癌、乳房癌和結腸癌可能具有相同的發(fā)病因素。
射線(xiàn)與癌腫發(fā)生間的因果關(guān)系最早來(lái)自第二次世界大戰日本原子彈爆炸后存活者的流行病學(xué)資料。雖然早期資料并未顯示出任何關(guān)系，但長(cháng)期隨訪(fǎng)結果表現結直腸癌的病死率明顯增高。1957年Slaughter報道了第一組放療后發(fā)生黏膜癌的病例，包括2例結腸癌和1例肛管癌。此后有許多這種因果關(guān)系的病例報道和動(dòng)物實(shí)驗研究。病例研究表明宮頸癌放療過(guò)的女性以后發(fā)生結直腸癌的危險是增高的。當然，這種放射引起的真正危險性很難肯定，因為患婦科癌腫的女性患第2種癌的危險性是增高的。然而放射過(guò)的卵巢患者比未放射的患者5年后患結直腸癌的危險性確實(shí)增高。同樣良性疾病接受放療后患結直腸癌的危險性也是增高的。因此，從放療后5年開(kāi)始應嚴密監測結直腸癌的發(fā)生。