膽管癌

(一)發(fā)病原因
膽管癌的病因至今尚不十分清楚，已發(fā)現與下列因素有關(guān)：
1.膽道慢性炎癥、感染因素 長(cháng)期的慢性炎癥刺激是膽管癌發(fā)生的基礎，因為臨床上發(fā)現與膽管癌有聯(lián)系的疾病均可導致膽管慢性炎癥。膽汁中某些物質(zhì)(如膽汁酸的代謝產(chǎn)物)長(cháng)期對膽道黏膜的刺激，導致上皮不典型增生。
2.膽管、膽囊結石 20%～57%的膽管癌患者伴有膽結石，因而認為結石的慢性刺激可能是致癌因素。
3.潰瘍性結腸炎　有報道，潰瘍性結腸炎患者膽管癌發(fā)生率較一般人群高10倍。伴潰瘍性結腸炎的膽管癌患者發(fā)病年齡較一般者早20～30年，平均為40～45歲，常有長(cháng)期的結腸炎病史，病人門(mén)靜脈系統的慢性菌血癥可能是誘發(fā)膽管癌和PSC的原因，病變多波及全結腸，潰瘍性結腸炎致膽道癌可能與慢性門(mén)靜脈菌血癥有關(guān)。
4.膽管囊性畸形(先天性膽管擴張癥) 先天性膽管囊腫容易癌變已成為共識，先天性膽管囊腫病人膽管癌的發(fā)病率高達2.5%～28%，膽管囊性畸形者發(fā)生癌變較正常人早20～30年。盡管75%的膽管囊性畸形在嬰兒期和兒童期出現癥狀，但就膽管癌的發(fā)生來(lái)說(shuō)，有3/4的患者是成年期出現膽管囊性畸形癥狀者。關(guān)于膽管囊性畸形導致膽管癌變的機制，有人認為胰管匯入膽管的開(kāi)口異常高時(shí)，會(huì )使胰液反流入膽管引起膽管上皮惡變。其他可能導致惡變的因素有膽汁淤滯、結石形成和囊腔內慢性炎癥等。
5.肝吸蟲(chóng)(中華分支睪吸蟲(chóng))感染 華支睪吸蟲(chóng)感染也被認為與膽管癌的發(fā)生有一定聯(lián)系，雖然華支睪吸蟲(chóng)多寄生于肝內膽管，但也可寄生在肝外膽管，蟲(chóng)體本身及代謝產(chǎn)物對膽管黏膜上皮長(cháng)期刺激，引起膽管黏膜增生，產(chǎn)生瘤樣改變、癌變。
6.膽道手術(shù)史 膽管癌可發(fā)生在手術(shù)多年之后，可發(fā)生在不含結石的膽管，主要是慢性膽道感染導致上皮間變，常是在膽道內引流術(shù)后。
7.放射性二氧化釷 與釷有接觸史的患者中，膽管癌的發(fā)病年齡較無(wú)釷接觸史者早10年，其平均潛伏期為35年(接觸釷后)，且較多發(fā)生在肝內膽管樹(shù)的末梢。
8.硬化性膽管炎惡變 原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)病人患膽管癌的機會(huì )也高于一般人群，PSC亦與潰瘍性結腸炎有關(guān)。
9.乙型肝炎病毒感染 國內部分膽管癌病人伴有乙型肝炎病毒感染，二者之間是否有聯(lián)系尚待進(jìn)一步闡明。
10.K-ras基因突變 近年來(lái)分子生物學(xué)研究表明，膽管癌K-ras基因12密碼子突變率達77.4%，說(shuō)明K-ras基因突變在膽管癌的發(fā)生中可能起比較重要的作用。
此外，可能與胰液反流、膽汁淤滯、結石形成、膽管良性腫瘤惡變、肝臟干細胞的腫瘤樣分化有關(guān)。均可造成對膽管黏膜的慢性炎癥刺激，進(jìn)而誘發(fā)膽管癌。
(二)發(fā)病機制
膽管癌可發(fā)生在肝外膽管的各個(gè)部位，其中以近段膽管(肝門(mén)部膽管)最多見(jiàn)，約占58%;中遠段膽管分別占13%和18%，發(fā)生在膽囊管者占4%，另有7%為彌漫發(fā)生。
1.病理特征
(1)肉眼形態(tài)學(xué)分類(lèi)：根據腫瘤的大體形態(tài)可將膽管癌分為乳頭狀型、硬化型、結節型和彌漫浸潤型4種類(lèi)型。其中以浸潤型較多見(jiàn)，其次為結節型，而乳頭型較少見(jiàn)。膽管癌一般較少形成腫塊，而多為管壁浸潤、增厚、管腔閉塞;癌組織易向周?chē)M織浸潤，常侵犯神經(jīng)和肝臟;病人常并發(fā)肝內和膽道感染而致死。
①乳頭狀癌：大體形態(tài)呈乳頭狀的灰白色或粉紅色易碎組織，常為管內多發(fā)病灶，向表面生長(cháng)，形成大小不等的乳頭狀結構，排列整齊，癌細胞間可有正常組織。好發(fā)于下段膽管，易引起膽管的不完全阻塞。此型腫瘤主要沿膽管黏膜向上浸潤，一般不向膽管周?chē)M織、血管、神經(jīng)淋巴間隙及肝組織浸潤。手術(shù)切除成功率高，預后良好。
②硬化型癌：表現為灰白色的環(huán)狀硬結，常沿膽管黏膜下層浸潤，使膽管壁增厚、大量纖維組織增生，并向管外浸潤形成纖維性硬塊;伴部分膽管完全閉塞，病變膽管伴潰瘍，慢性炎癥，以及不典型增生存在。好發(fā)于肝門(mén)部膽管，是肝門(mén)部膽管癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型。硬化型癌細胞分化良好，常散在分布于大量的纖維結締組織中，容易與硬化性膽管炎、膽管壁慢性炎癥所致的瘢痕化、纖維組織增生相混淆，有時(shí)甚至在手術(shù)中冷凍組織病理切片檢查亦難以作出正確診斷。硬化型癌有明顯的沿膽管壁向上浸潤、向膽管周?chē)M織和肝實(shí)質(zhì)侵犯的傾向，故根治性手術(shù)切除時(shí)常需切除肝葉。盡管如此，手術(shù)切緣還經(jīng)常殘留癌組織，達不到真正的根治性切除，預后較差。
③結節型癌：腫塊形成一個(gè)突向膽管遠方的結節，結節基底部和膽管壁相連續，其膽管內表面常不規則。瘤體一般較小，基底寬、表面不規則。此型腫瘤常沿膽管黏膜浸潤，向膽管周?chē)M織和血管浸潤程度較硬化型輕，手術(shù)切除率較高，預后較好。
④彌漫浸潤型癌：較少見(jiàn)，約占膽管癌的7%。癌組織沿膽管壁廣泛浸潤肝內、外膽管，管壁增厚、管腔狹窄，管周結締組織明顯炎癥反應，難以確定癌原始發(fā)生的膽管部位，一般無(wú)法手術(shù)切除，預后差。
(2)組織學(xué)分類(lèi)：95%以上的膽管癌為腺癌，少數為鱗狀上皮癌、黏液癌，囊腺癌等，在原發(fā)性肝外膽管癌中，以膽總管癌最多見(jiàn)，33%～40%;其次為肝總管癌，30%～32%;肝總管分叉處，為20%;膽囊管4%。
肝外膽管癌組織學(xué)缺乏統一的分類(lèi)，常用的是按癌細胞類(lèi)型分化程度和生長(cháng)方式分為6型：①乳頭狀腺癌;②高分化腺癌;③低分化腺癌;④未分化癌;⑤印戒細胞癌;⑥鱗狀細胞癌等,以腺癌多見(jiàn)。分型研究報告各家不盡一致，但最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型仍為乳頭狀腺癌、高分化腺癌，占90%以上，少數為低分化腺癌與黏液腺癌，也有罕見(jiàn)的膽總管平滑肌肉瘤的報告等。
2.轉移途徑 約71.4%的膽管癌有直接浸潤或轉移，其中33.3%波及肝臟，33.3%波及所屬淋巴結，17.5%為腹膜播散。由于膽管周?chē)醒堋⒘馨凸芫W(wǎng)和神經(jīng)叢包繞，膽管癌細胞可通過(guò)多通道沿膽管周?chē)蚋蝺然蚋瓮鈹U散、滯留、生長(cháng)和繁殖。膽管癌的轉移包括淋巴轉移、血行轉移、神經(jīng)轉移、浸潤轉移等，通過(guò)以上多種方式可轉移至其他許多臟器。肝門(mén)部膽管癌細胞可經(jīng)多通道沿膽管周?chē)馨汀⒀芎蜕窠?jīng)周?chē)g隙，向肝內方向及十二指腸韌帶內擴散和蔓延，但較少發(fā)生遠處轉移。
(1)淋巴轉移：較常見(jiàn)。常轉移至肝門(mén)部和胰周淋巴結，較少發(fā)生遠處淋巴轉移，以上段膽管癌淋巴結轉移率較高。膽管在肝內與門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈的分支包繞在Glisson鞘內，其中尚有豐富的神經(jīng)纖維和淋巴。Glisson鞘外延至肝十二指腸韌帶，其內存在更豐富的神經(jīng)纖維、淋巴管、淋巴結及疏松結締組織，而且膽管本身有豐富的黏膜下血管和淋巴管管網(wǎng)。近年來(lái)隨著(zhù)高位膽管癌切除術(shù)的發(fā)展，肝門(mén)的淋巴結引流得到重視。有人在27例肝門(mén)部淋巴結的解剖中，證明肝橫溝后方門(mén)靜脈之后存在淋巴結，粗大的引流淋巴管伴隨著(zhù)門(mén)靜脈，且在膽囊淋巴結、膽總管淋巴結與肝動(dòng)脈淋巴結之間有粗大的淋巴管相通。
淋巴轉移為膽管癌最常見(jiàn)的轉移途徑，并且很早期就可能發(fā)生。有報道僅病理檢驗限于黏膜內的早期膽管癌便發(fā)生了區域淋巴結轉移。膽管癌的淋巴結分組有：①膽囊管淋巴結;②膽總管周?chē)馨徒Y;③小網(wǎng)膜孔淋巴結;④胰十二指腸前、后淋巴結;⑤胰十二指腸后上淋巴結;⑥門(mén)靜脈后淋巴結;⑦腹腔動(dòng)脈旁淋巴結;⑧肝固有動(dòng)脈淋巴結;⑨肝總動(dòng)脈旁前、后組淋巴結;⑩腸系膜上動(dòng)脈旁淋巴結，又分為腸系膜上動(dòng)脈、胰十二指腸下動(dòng)脈和結腸中動(dòng)脈根部以及第一支空腸動(dòng)脈根部4組淋巴結。總體看來(lái)，肝門(mén)部膽管癌淋巴結轉移是沿肝動(dòng)脈途徑為主;中段膽管癌淋巴結轉移廣泛，除了侵犯胰后淋巴結外，還可累及腸系膜上動(dòng)脈和主動(dòng)脈旁淋巴結;遠段膽管癌，轉移的淋巴結多限于胰頭周?chē)?br /> (2)浸潤轉移：較為常見(jiàn)。膽管癌細胞沿膽管壁向上下及周?chē)苯咏櫴悄懝馨┺D移的主要特征之一。上部膽管癌向鄰近膽管的肝臟浸潤，中部膽管癌向肝固有動(dòng)脈和門(mén)靜脈浸潤，下部膽管癌向胰腺浸潤。癌細胞多在膽管壁內彌漫性浸潤性生長(cháng)，且與膽管及周?chē)Y締組織增生并存，使膽管癌浸潤范圍難以辨認，為手術(shù)中判斷切除范圍帶來(lái)困難。此外，直接浸潤的結果也導致膽管周?chē)匾呐徑Y構如大血管、肝臟受侵，使手術(shù)切除范圍受限而難以達到根治性切除，而癌組織殘留是導致術(shù)后很快復發(fā)的主要原因之一。肝轉移是上部膽管癌的主要轉移方式，腹膜播散較少見(jiàn)。
(3)血行轉移：可達全身，最常見(jiàn)為肺，達10%～25%。病理學(xué)研究表明，膽管癌標本中及周?chē)l(fā)現血管受侵者達58.3%～77.5%，說(shuō)明侵犯血管是膽管癌細胞常見(jiàn)的生物學(xué)現象。膽管癌腫瘤血管密度與癌腫的轉移發(fā)生率明顯相關(guān)，且隨著(zhù)腫瘤血管密度的增加而轉移發(fā)生率也升高，提示腫瘤血管生成在膽管癌浸潤和轉移中發(fā)揮重要的作用。臨床觀(guān)察到膽管癌常常發(fā)生淋巴系統轉移，事實(shí)上腫瘤血管生成和血管侵犯與淋巴轉移密切相關(guān)。因此，在膽管癌浸潤和轉移發(fā)生過(guò)程中，腫瘤血管生成和血管侵犯是基本的環(huán)節。
(4)沿神經(jīng)蔓延：神經(jīng)侵犯發(fā)生率可達33.3%～83.4%，故臨床上以黃疸和疼痛為多見(jiàn)癥狀。支配肝外膽道的迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)在肝十二指腸韌帶上組成肝前神經(jīng)叢和肝后神經(jīng)叢。包繞神經(jīng)纖維有一外膜完整、連續的間隙，稱(chēng)為神經(jīng)周?chē)g隙(perineural space)。以往多認為，神經(jīng)周?chē)g隙是淋巴系統的組成部分，但后來(lái)通過(guò)光鏡和電鏡觀(guān)察證明，神經(jīng)周?chē)g隙是一個(gè)獨立的系統，與淋巴系統無(wú)任何關(guān)系，腫瘤細胞通過(guò)神經(jīng)周?chē)g隙可向近端或遠端方向轉移。統計表明，神經(jīng)周?chē)g隙癌細胞浸潤與肝及肝十二指腸韌帶結締組織轉移明顯相關(guān)，提示某些病例肝臟、肝十二指腸韌帶及周?chē)Y締組織的癌轉移可能是通過(guò)神經(jīng)周?chē)g隙癌細胞擴散而實(shí)現的。因此，神經(jīng)周?chē)g隙浸潤應當是判斷膽管癌預后的重要因素。
3.膽管癌的臨床病理分期 目前臨床上多使用國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的TNM分期標準，對衡量病情、確定治療策略和評估預后是重要參考。
肝門(mén)部膽管癌分為如下5型，現為國內外臨床廣泛使用：
Ⅰ型：腫瘤位于肝總管，未侵犯匯合部;
Ⅱ型：腫瘤位于左右肝管匯合部，未侵犯左、右肝管;
Ⅲ型：腫瘤位于匯合部膽管并已侵犯右肝管(Ⅲa)或侵犯左肝管(Ⅲb);
Ⅳ型：腫瘤已侵犯左右雙側肝管。
在此基礎上，國內學(xué)者又將Ⅳ型分為Ⅳa及Ⅳb型。