巨幼細胞性貧血

【病因】
(一)中醫
1.稟賦不足 因虛致病，父母體虛，胎中失養，喂養失當等因素，為體質(zhì)不強的主要原因，可使臟腑失健，氣血不足，陰陽(yáng)失調。
2.飲食不節 谷虛氣盛，谷虛氣虛，而氣血精微來(lái)源于飲食。攝入不足是本病的重要病因之一。
3.飲食偏嗜 飲食單一或偏食氣味不合，則可導致?tīng)I養不足，精氣乏源氣血無(wú)以化生之變。
4.煩勞過(guò)度，損傷五臟 適當的勞作，為人們正常生活以及保持健康所需。
5.大病久病，失于調理 大病久病之后，邪氣過(guò)盛，臟所損傷，日久而成虛勞;久病而成虛勞者，隨疾病性質(zhì)的不同，損耗人體的陰血。
(二)西醫
巨幼細胞貧血的發(fā)病原因主要是由于葉酸或(及)維生素B12缺乏。
1.葉酸缺乏的病因
(1)攝入不足：葉酸每天的需要量為200～400μg。人體內葉酸的儲存量?jì)H夠4個(gè)月之需。食物中缺少新鮮蔬菜、過(guò)度烹煮或腌制均可使葉酸丟失。乙醇可干擾葉酸的代謝，酗酒者常會(huì )有葉酸缺乏。小腸(特別是空腸段)炎癥、腫瘤、手術(shù)切除及熱帶性口炎性腹瀉均可導致葉酸的吸收不足。
(2)需要增加：妊娠期婦女每天葉酸的需要量為400～600μg。生長(cháng)發(fā)育的兒童及青少年以及慢性反復溶血、白血病、腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)及長(cháng)期慢性腎功能衰竭用血液透析治療的患者，葉酸的需要都會(huì )增加，如補充不足就可發(fā)生葉酸缺乏。
(3)藥物的影響：如甲氨蝶呤、氨苯蝶啶、乙胺嘧啶能抑制二氫葉酸還原酶的作用，影響四氫葉酸的生成。苯妥英鈉、苯巴比妥對葉酸的影響機制不明，可能是增加葉酸的分解或抑制DNA合成。約67%口服柳氮磺胺吡啶的患者葉酸在腸內的吸收受抑制。
(4)其他：先天性缺乏5，10-甲酰基四氫葉酸還原酶患者，常在10歲左右才被診斷。有些加強護理病房(ICU)的患者常可出現急性葉酸缺乏。
2.維生素B12缺乏的病因
(1)攝入減少：人體內維生素B12的儲存量約為2～5mg。每天的需要量?jì)H為0.5～1μg。正常時(shí)，每天有5～10μg的維生素B12隨膽汁進(jìn)入腸腔，胃壁分泌的內因子可足夠地幫助重吸收膽汁中的維生素B12。故素食者一般約需10～15年才會(huì )發(fā)展為維生素B12缺乏。老年人和胃切除患者胃酸分泌減少，常會(huì )有維生素B12缺乏。由于有膽汁中的維生素B12的再吸收(腸肝循環(huán))，這類(lèi)患者也和素食者一樣，需經(jīng)過(guò)10～15年才出現維生素B12缺乏的臨床表現。故一般由于膳食中維生素B12攝入不足而致巨幼細胞貧血者較為少見(jiàn)。
(2)內因子缺乏：主要見(jiàn)于萎縮性胃炎、全胃切除術(shù)后和惡性貧血患者。發(fā)生惡性貧血的機制目前還不清楚。患者常有特發(fā)的胃黏膜完全萎縮和內因子的抗體存在，故有人認為惡性貧血屬免疫性疾患。這類(lèi)患者由于缺乏內因子，食物中維生素B12的吸收和膽汁中維生素B12的重吸收均有障礙。
(3)嚴重的胰腺外分泌不足的患者容易導致維生素B12的吸收不良：這是因為在空腸內維生素B12-R蛋白復合體需經(jīng)胰蛋白酶降解，維生素B12才能釋放出來(lái)，與內因子相結合。這類(lèi)患者一般在3～5年后會(huì )出現維生素B12缺乏的臨床表現。由于慢性胰腺炎患者通常會(huì )及時(shí)補充胰蛋白酶，故在臨床上合并維生素B12缺乏的并不多見(jiàn)。
(4)小腸內存在異常高濃度的細菌和寄生蟲(chóng)也可影響維生素B12的吸收：因為這些有機物可大量攝取和截留維生素B12。小腸憩室或手術(shù)后的盲端襻中常會(huì )有細菌滋生以及腸內產(chǎn)生的魚(yú)絳蟲(chóng)，都會(huì )與人體競爭維生素B12，從而引起維生素B12缺乏。
(5)先天性轉鈷蛋白Ⅱ(TCⅡ)缺乏及接觸氧化亞氮(麻醉劑)等也可影響維生素B12的血漿轉運和細胞內的利用，亦可造成維生素B12缺乏。
【發(fā)病機制】
巨幼細胞貧血的發(fā)病機制主要是細胞內DNA合成障礙。葉酸缺乏時(shí)，細胞內脫氧尿嘧啶核苷(dUMP)轉為脫氧胸腺嘧啶核苷(dTMt)的生化反應受阻。參加正常DNA合成的dTTP被dUTP代替。機體為了修復這些異常的DNA企圖合成新的DNA，但由于體內缺乏葉酸，仍由dUTP代替dTTP進(jìn)入新的DNA。如此反復不已，造成DNA復制的起點(diǎn)多，新合成的小片段不能接成長(cháng)的子鏈，存在多處單鏈，在重新螺旋化時(shí)，易受機械損傷及破壞。促使染色體斷裂、細胞染色質(zhì)出現疏松、斷裂等改變。細胞核的發(fā)育停滯，而胞質(zhì)仍在繼續發(fā)育成熟。細胞呈現核漿發(fā)育不平衡、細胞體積較正常為大的巨幼型改變，稱(chēng)為巨幼細胞。這些巨幼細胞均有成熟障礙，表現出無(wú)效應生成。骨髓內粒系及巨核系細胞亦有類(lèi)似的DNA合成障礙和成熟障礙。維生素B12缺乏在發(fā)病機制中的作用，以及維生素B12缺乏如何阻礙葉酸在細胞DNA合成的作用，有多種解釋。比較成熟的是1964年V.Herbert等提出的“甲基四氫葉酸陷阱學(xué)說(shuō)”。他們認為在維生素B12缺乏時(shí)，同型(高)半胱氨酸轉變?yōu)榈鞍彼岬倪^(guò)程受到阻礙，使甲基四氫葉酸不能形成四氫葉酸。亞甲基四氫葉酸的形成亦減少，間接地影響了DNA的合成，故維生素B12缺乏是間接地阻礙了DNA的合成。
腺苷鈷胺(AdaCbl)是維生素B12的一種形式。AdoCbl作為輔酶參與琥珀酸輔酶A合成的反應，如果AdoCbl缺乏，此反應不能進(jìn)行，大量丙酰輔酶A堆積，形成的單鏈脂肪酸影響神經(jīng)髓鞘磷脂的形成，造成神經(jīng)的脫髓鞘改變，臨床上會(huì )出現各種神經(jīng)系統的癥狀。
巨幼細胞貧血時(shí)，骨髓內雖有各階段的巨幼紅細胞增多，仍不能對貧血起到代償作用。這是因為巨幼細胞貧血時(shí)，細胞的DNA合成減慢，細胞停留在有絲分裂前期的細胞增多，很多巨型的幼紅細胞在骨髓內未到成熟階段即遭到破壞。鐵代謝動(dòng)態(tài)的研究顯示為紅細胞的無(wú)效應生成。紅細胞的壽命約為正常的1/2～1/3。血漿鐵運轉率比正常人高3～5倍，而幼稚紅細胞對鐵的攝取率不高。血清鐵及轉鐵蛋白飽和度增高，骨髓及肝內均有鐵沉積。
近年的研究提示葉酸缺乏性巨幼細胞貧血時(shí)，骨髓紅系造血祖細胞形成BFU-E、CFU-E及CFU-MK的數量較正常明顯增多，而這些造血祖細胞分化發(fā)育至晚期成熟階段的過(guò)程中大部分遭到了破壞，出現嚴重的無(wú)效造血現象。許多實(shí)驗證實(shí)是葉酸缺乏時(shí)發(fā)生了細胞增殖受抑制和過(guò)度凋亡。葉酸缺乏時(shí)巨型變細胞染色質(zhì)的改變，使細胞增殖受抑，可能觸發(fā)凋亡機制，導致細胞過(guò)度凋亡，也與巨幼細胞貧血的發(fā)生有一定的關(guān)系。
巨幼細胞貧血時(shí)粒細胞和血小板亦有減少，可能與骨髓內粒系及巨核系細胞亦有類(lèi)似的DNA合成障礙和成熟障礙有關(guān)。
葉酸及維生素B12缺乏時(shí)，非造血組織的細胞DNA合成亦會(huì )受到影響。對更新代謝較快的各種上皮細胞(如胃腸黏膜、口腔和陰道的黏膜細胞)影響較明顯，臨床上會(huì )出現相應的一些癥狀。