下肢深靜脈血栓形成

(一)發(fā)病原因
經(jīng)典的Virchow理論認為：血管壁損傷、血流異常和血液成分改變是引起靜脈血栓的3個(gè)主要因素。目前，分子水平的研究成果對這一理論有了新的認識。靜脈正常的內皮細胞能分泌一系列抗凝物質(zhì)，如前列腺素I2(PGI2，前列腺環(huán)素)、抗凝血酶輔助因子、血栓調節素和組織型纖溶酶原活化劑(t-PA)等。但在某些情況下，靜脈內皮層可從抗凝狀態(tài)轉化為前凝血狀態(tài)，內皮細胞產(chǎn)生組織因子、von Willebrand因子和纖維連結蛋白等，內皮層通透性增加，并可見(jiàn)到白細胞黏附于內皮細胞表面，而內皮細胞原有的抗凝功能受到抑制。炎性細胞對血栓形成起著(zhù)觸發(fā)和增強作用，其分泌的白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)能促使纖維蛋白原沉積，并抑制纖溶;TNF可抑制內皮細胞血栓調節素的表達，使內皮細胞從抗凝狀態(tài)轉化為前凝血狀態(tài)。
許多靜脈血栓起源于血流緩慢的部位，如小腿腓腸肌靜脈叢、靜脈瓣袋等，臨床上發(fā)現肢體制動(dòng)或長(cháng)期臥床的患者容易形成靜脈血栓，這些都提示血流緩慢是血栓形成的因素之一。與脈沖型血流相比，靜態(tài)的流線(xiàn)型血流容易在靜脈瓣袋底部造成嚴重的低氧狀態(tài)，缺氧使內皮細胞吸引白細胞黏附并釋放細胞因子，繼而損傷靜脈內皮層。血流淤滯造成活化的凝血因子積聚，并不斷消耗抗凝物質(zhì)，凝血-抗凝平衡被打破，從而導致靜脈血栓形成。因此血流淤滯是血栓形成的又一因素。
血液中活化的凝血因子在血栓形成過(guò)程中起著(zhù)重要的作用，被激活的凝血因子沿內源性和外源性凝血途徑激活凝血酶原，使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，最終形成血栓。如沒(méi)有活化的凝血因子，即使存在血流淤滯和血管損傷，血栓仍不會(huì )形成。同樣單有活化的凝血因子，也無(wú)法形成血栓，活化的凝血因子很快會(huì )被機體清除。因此靜脈血栓是在多因素作用下形成的，而血液成分的改變是血栓形成的最重要因素。體內凝血-抗凝-纖溶3個(gè)系統在正常情況下處于平衡狀態(tài)，任何使凝血功能增強、抗凝-纖溶作用抑制的因素都將促使血栓形成。
1.年齡 深靜脈血栓(DVT)可見(jiàn)于任何年齡層者，但統計顯示，隨年齡增大，發(fā)病率逐步增高，80歲人群的發(fā)病率是30歲人群的30余倍。年齡對深靜脈血栓發(fā)病的影響是多方面的，年齡增加，DVT的易患因素也隨之增加。實(shí)驗表明，老年人血液中的凝血因子活性較高，小腿肌肉的泵作用減弱使血液在比目魚(yú)肌靜脈叢和靜脈瓣袋內淤滯較重，因此DVT的發(fā)病率較年輕人高。
2.制動(dòng) 臨床上常能見(jiàn)到長(cháng)期臥床的病人容易患DVT，尸體解剖發(fā)現臥床0～7天的病人DVT的發(fā)病率為15%，而臥床2～12周者，DVT的發(fā)病率達79%～94%。卒中病人中，下肢麻痹者，DVT發(fā)病率為53%，無(wú)下肢麻痹者，DVT發(fā)病率只有7%。在長(cháng)途坐車(chē)或坐飛機旅行的人群中，DVT的發(fā)病率也較高。小腿肌肉的泵作用對下肢靜脈的回流起著(zhù)重要的作用，制動(dòng)后靜脈血回流明顯減慢，從而增加了DVT發(fā)病的風(fēng)險。
3.靜脈血栓史 有23%～26%的急性DVT病人既往有過(guò)靜脈血栓病史，且這些新形成的血栓往往來(lái)自原來(lái)病變的靜脈。研究發(fā)現，復發(fā)的DVT病人血液常呈高凝狀態(tài)。
4.惡性腫瘤 統計發(fā)現，19%～30%的DVT病人合并有惡性腫瘤，肺癌是最易引發(fā)DVT的一種惡性腫瘤，其他如泌尿生殖系統和胃腸道系統惡性腫瘤也容易并發(fā)DVT。有時(shí)，DVT可以作為惡性腫瘤的信使，當無(wú)明顯誘因下發(fā)生DVT時(shí)，應警惕可能患有惡性腫瘤。惡性腫瘤引發(fā)DVT的原因是多方面的，其中最主要的原因是惡性腫瘤釋放促凝物質(zhì)，提高血液凝血因子的活性。腫瘤病人血液中纖維蛋白原的濃度和血小板計數常高于正常，而抗凝物質(zhì)如抗凝血酶、C蛋白及S蛋白濃度卻低于正常。另外，腫瘤的手術(shù)治療及化療也是導致DVT的重要因素。乳癌、淋巴瘤、漿細胞病等化療病人中DVT的發(fā)病率明顯增高，這可能與化療藥物對血管內皮細胞的毒性作用、誘導高凝狀態(tài)、抑制纖溶活性、腫瘤細胞壞死及靜脈插管等因素有關(guān)。
5.手術(shù) 手術(shù)后天VT高發(fā)病率顯示手術(shù)是DVT重要的易患因素，病人的年齡、手術(shù)種類(lèi)、創(chuàng )傷大小、手術(shù)時(shí)間及術(shù)后臥床時(shí)間等都影響DVT的發(fā)生。其中手術(shù)類(lèi)型尤為重要，普外科手術(shù)術(shù)后DVT的發(fā)病率在19%左右，神經(jīng)外科手術(shù)在24%左右，而股骨骨折、髖關(guān)節成形術(shù)、膝關(guān)節成形術(shù)則分別高達48%、51%和61%。手術(shù)中用核素掃描已能發(fā)現約有半數病人在下肢有125I標記的纖維蛋白原沉積，其余的在術(shù)后3～5天均能發(fā)現纖維蛋白原沉積，但這并不表明DVT術(shù)后馬上發(fā)生。有統計顯示，腹部手術(shù)后有25%的病人在出院后6周內發(fā)生DVT。手術(shù)引發(fā)DVT的原因包括圍術(shù)期的制動(dòng)，術(shù)中術(shù)后體內凝血、抗凝及溶栓系統的異常，以及靜脈血管的損傷等。
6.創(chuàng )傷 創(chuàng )傷死亡的尸體解剖發(fā)現62%～65%的死者有DVT發(fā)生。由于創(chuàng )傷可能導致下肢骨折、脊髓損傷、靜脈血管損傷及需要手術(shù)治療等，使創(chuàng )傷病人容易發(fā)生DVT。另外機體創(chuàng )傷后血液處于高凝狀態(tài)，也促使血栓形成。
7.原發(fā)性血液高凝狀態(tài) 常見(jiàn)于有基因突變或遺傳性抗凝物質(zhì)缺陷的病人，在所有DVT病人中有5%～10%是由原發(fā)性血液高凝引起的。正常人體抗凝系統包括抗凝血酶、C蛋白系統、組織因子途徑(外源性凝血途徑)抑制因子等，抗凝血酶能抑制Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa因子，血管內皮細胞表面的肝素及肝素樣黏多糖能促進(jìn)其抗凝作用。C蛋白、S蛋白系統可使凝血酶和血栓調節素在內皮細胞表面結合，抑制Ⅴ因子和Ⅷ因子的活性。基因缺陷導致抗凝物質(zhì)缺乏，使血液處于高凝狀態(tài)。原發(fā)性抗凝物質(zhì)缺乏在人群中的比例約為0.5%，這其中包括純合子基因缺陷和雜合子基因缺陷。純合子基因缺陷者發(fā)生血栓的比例較雜合子高得多。原發(fā)性血液高凝者DVT首次發(fā)生的時(shí)間常在45歲以前，往往在某些情況下(如手術(shù)、創(chuàng )傷等)誘發(fā)，且血栓容易反復發(fā)生，血栓的部位常不典型，臨床上常可見(jiàn)腸系膜靜脈血栓、顱內靜脈竇血栓等。
8.產(chǎn)后 產(chǎn)后深靜脈血栓發(fā)生率較高，而國內妊娠期DVT病人較為少見(jiàn)。產(chǎn)后DVT的發(fā)生與血液呈高凝狀態(tài)密切相關(guān)。產(chǎn)后子宮內胎盤(pán)剝離能在短期內迅速止血，不致發(fā)生產(chǎn)后大出血，除子宮本身收縮外，與血液高凝狀態(tài)直接相關(guān)。妊娠時(shí)胎盤(pán)產(chǎn)生大量雌激素，足月時(shí)達最高峰，體內雌三醇的量可增加到非孕時(shí)的1000倍，雌激素促進(jìn)肝臟產(chǎn)生各種凝血因子，同時(shí)妊娠末期體內纖維蛋白原大量增加，加重高凝狀態(tài)，有可能導致DVT發(fā)生。
9.口服避孕藥 早在20世紀60年代有報道口服避孕藥易引發(fā)DVT，現已發(fā)現，患DVT的育齡婦女中有1/4與服用避孕藥有關(guān)，調查還發(fā)現，育齡婦女停用避孕藥后DVT引發(fā)的肺栓塞明顯降低。避孕藥易引發(fā)DVT的原因可能與凝血因子Ⅴ變異有關(guān)，使凝血因子Ⅴ降低了C蛋白的抗凝作用。避孕藥中雌激素的劑量越大，越容易引起DVT，劑量>50μg的避孕藥相對于劑量<50μg的避孕藥形成血栓的危險性更大。第三代避孕藥較第二代避孕藥易引發(fā)DVT，因為第三代避孕藥中的孕激素主要為去氧孕烯、肟炔諾酮或孕二烯酮，這些孕激素也易引起血栓形成。調查顯示服用第三代避孕藥的育齡婦女并發(fā)DVT的是不用避孕藥的8倍。
雌激素還用于治療男性前列腺肥大和女性更年期綜合征，以及哺乳婦女的退乳。這些人中DVT的發(fā)病率也較高。雌激素有升高血液黏滯度、提高血液纖維蛋白原、血漿凝血因子Ⅶ 和Ⅹ的濃度、增加血小板的黏附性和聚集作用，因此容易形成血栓。
10.血型 已發(fā)現血型與DVT存在一定的關(guān)系，A型血的人最容易患DVT，相對而言，O型血患DVT的風(fēng)險最小。其原因尚不完全清楚，現發(fā)現不同血型的人血管內皮細胞表面的某些結構不同，O型血內皮細胞表面的von Willebrand因子明顯減少。
11.人種 DVT在歐洲的發(fā)病率較亞洲高得多，雖然種族差異可能導致機體凝血、抗凝系統的不同，但生活習慣及飲食結構的不同，同樣也可能影響DVT的發(fā)生，調查發(fā)現美洲黑人DVT的發(fā)病率較同一種族的非洲黑人要高。
12.中心靜脈插管 臨床上中心靜脈插管越來(lái)越多，使得DVT的發(fā)生率也相應增高，尤其在上肢DVT的病人中有65%與中心靜脈插管有關(guān)。靜脈插管不僅損傷血管壁，同時(shí)在靜脈插管的表面也容易形成血栓。導管的種類(lèi)對DVT的發(fā)生有很大的影響，聚四氟乙烯(PTFE)導管或表面涂有肝素的導管發(fā)生DVT的機會(huì )較其他導管小。導管的口徑、靜脈穿刺次數、放置時(shí)間及所灌注的藥物均會(huì )影響DVT的發(fā)生。
13.腸炎 臨床上常有報道腸炎病人合并肺栓塞。腸炎引起DVT的原因不清楚，只是發(fā)現這些病人血液中血小板計數、凝血因子Ⅴ、Ⅷ含量及纖維蛋白原濃度明顯升高。腸炎引發(fā)的DVT部位常不典型，如顱內靜脈竇血栓等。
14.系統性紅斑狼瘡 系統性紅斑狼瘡病人常合并動(dòng)靜脈血栓形成、反復流產(chǎn)、血小板減少癥及神經(jīng)系統疾病等。這可能與活動(dòng)期體內狼瘡性抗凝血酶抗體及抗心肌磷脂抗體較高有關(guān)。其他一些自身免疫病者也有類(lèi)似情況。研究發(fā)現，系統性紅斑狼瘡病人中抗凝血酶抗體含量高的發(fā)生靜脈源性肺栓塞的機會(huì )是對照組的6倍，而抗心肌磷脂抗體較高的是對照組的2倍。
15.其他 肥胖、下肢靜脈曲張及心功能不全等是否是DVT的易患因素目前尚有爭論，多因素統計分析認為肥胖、下肢靜脈曲張及心功能不全不是獨立的易患因素，這些病人易患DVT可能與相伴的其他易患因素有關(guān)。
以上15種易患因素中，絕大部分是血液成分改變呈高凝狀態(tài)導致下肢深靜脈血栓形成，因此Virchow理論中血液成分改變成高凝狀態(tài)是DVT形成的決定因素。
(二)發(fā)病機制
1.病理 靜脈血栓分為3種類(lèi)型：白血栓、紅血栓和混合血栓。白血栓主要由纖維蛋白、血小板和白細胞等組成，只含少量紅細胞。紅血栓主要由大量紅細胞、纖維蛋白組成，含少量血小板和白細胞。白血栓和紅血栓常混合在一起，形成混合血栓。靜脈血栓剛形成時(shí)為白血栓，組成血栓頭，其繼發(fā)衍生的體部及尾部則主要為紅血栓。
靜脈血栓一旦形成，即處于不斷的演變過(guò)程中。一方面由于靜脈血栓使靜脈管腔狹窄或閉塞，靜脈血栓表面不斷形成新的血栓，分別向近心端和遠心端衍生，近心端血栓在早期與靜脈管壁之間無(wú)粘連，血栓飄浮于管腔中，容易脫落，造成肺栓塞，后期成纖維細胞、芽狀毛細血管侵入血栓，血栓機化后與管壁形成緊密粘連。另一方面靜脈血栓形成的早期，受累靜脈表面的內皮細胞分泌溶栓物質(zhì)，溶解血栓。同時(shí)白細胞，尤其是單核細胞侵入血栓，激活尿激酶型纖溶酶原活化劑(u-PA)和組織型纖溶酶原活化劑(t-PA)，增強溶栓活性，使靜脈血栓內形成許多裂隙。溶栓作用及血栓內纖維收縮、碎裂，使得裂隙不斷擴大，新生的內皮細胞逐漸移行生長(cháng)于裂隙表面，最終可使大多數被堵塞的靜脈再通。這種再通靜脈的瓣膜常被破壞，有一部分管腔內殘留纖維粘連。靜脈再通過(guò)程長(cháng)短不一，一般需要半年～10年。
下肢髂股靜脈血栓以左側多見(jiàn)，為右側的2～3倍，可能與左髂靜脈行徑較長(cháng)，右髂動(dòng)脈跨越其上，使左髂靜脈受到不同程度的壓迫有關(guān)。
下肢靜脈血栓，尤其是主干靜脈血栓形成后，患側肢體血液回流受阻。在急性期，血液無(wú)法通過(guò)主干靜脈回流，使靜脈內壓力迅速增高，血液中的水分通過(guò)毛細血管滲入組織中，造成組織腫脹。同時(shí)，靜脈壓增高，迫使側支靜脈擴張、開(kāi)放，淤積的血液通過(guò)側支靜脈回流，使腫脹逐漸消退。
2.病理分類(lèi)
(1)根據栓塞血管部位劃分：下肢DVT有3種類(lèi)型，即周?chē)汀⒅行男秃突旌闲汀?br /> ①周?chē)停阂卜Q(chēng)小腿肌肉靜脈叢血栓形成，血栓形成后，因血栓局限，多數癥狀較輕。經(jīng)治療多數可消融或機化，也可自溶。少數未治療或治療不當，可向大腿擴展而成為混合型。小栓子脫落可引起輕度肺動(dòng)脈栓塞，臨床上常被忽視。
臨床上主要表現為小腿疼痛和輕度腫脹，活動(dòng)受限。癥狀與血栓形成時(shí)間一致。主要體征為足背屈時(shí)牽拉腓腸肌引起疼痛(Homan征陽(yáng)性)及腓腸肌壓疼(Neuhof征陽(yáng)性)。
②中央型：也稱(chēng)髂股靜脈血栓形成。左側多見(jiàn)，表現為臀部以下腫脹，下肢、腹股溝及患側腹壁淺靜脈怒張，皮膚溫度升高，深靜脈走向壓痛。血栓可向上延伸至下腔靜脈，向下可累及整個(gè)下肢深靜脈，成為混合型。血栓脫落可導致肺動(dòng)脈栓塞，威脅病人生命。
③混合型：即全下肢深靜脈及肌肉靜脈叢內均有血栓形成。可以由周?chē)蛿U展而來(lái)，開(kāi)始癥狀較輕未引起注意，以后腫脹平面逐漸上升，直至全下肢水腫始被發(fā)現。因此，出現臨床表現與血栓形成的時(shí)間不一致。也可以由中央型向下擴展所致，其臨床表現不易與中央型鑒別。
(2)根據累及范圍劃分：根據栓塞累及的血管范圍，下肢深靜脈栓塞分為全肢型和局段型。
①全肢型：病變累及整個(gè)下肢深靜脈主干。依再通程度不同又分為3型：Ⅰ型，深靜脈主干完全閉塞;Ⅱ型，深靜脈主干部分再通，其中分為2個(gè)亞型。ⅡA，部分再通以閉塞為主，僅表現為節段性再通;ⅡB，部分再通以再通為主，深靜脈已呈連續通道，但管徑粗細不均，再通不完全。Ⅰ、Ⅱ型的血流動(dòng)力學(xué)以深靜脈血液回流障礙為主。Ⅲ型，深靜脈主干完全再通，但瓣膜悉遭破壞，管壁外形僵直，或者擴張迂曲，其血流動(dòng)力學(xué)已由回流障礙轉為血液倒流。
②局段型：病變只限于部分靜脈主干，如髂靜脈、髂-股靜脈、股淺靜脈、股-腘靜脈、腘靜脈、脛腓干靜脈、腓腸肌靜脈叢或小腿深靜脈血栓后遺癥等。