性早熟

(一)發(fā)病原因
一、顱內來(lái)源的性早熟(sexual precocity of intracranial origin) 下丘腦或垂體病變導致的生殖道發(fā)育或功能的過(guò)早出現，除了卵巢卵泡成熟與排卵發(fā)生過(guò)早外，與見(jiàn)于正常兒童的發(fā)育相同。大多數顱內來(lái)源的性早熟為第三腦室(third ventricle)底部的病變或腫瘤，這些病變常累及下丘腦后部，尤其是灰質(zhì)結節(tuber cinereum)：乳頭體(mammillary bodies)及視交叉(optic chiasm)部，先天性腦缺損或腦炎可伴發(fā)性發(fā)育成熟過(guò)早的征象。神經(jīng)學(xué)檢查常可確診。Mc Cune—Albright綜合征的性發(fā)育過(guò)早，伴有多骨性纖維性發(fā)育不良(polyostotic fibrous dysplasia)、皮膚色素沉著(zhù)及其他內分泌失調，為下丘腦的先天性缺陷。
有些患兒與顱內疾病有關(guān)的性活動(dòng)，最初可無(wú)神經(jīng)系統癥狀。從許多顱內病變起始的性早熟類(lèi)型看，發(fā)現障礙的部位與特征非常重要。
由于顱內疾病引起的性早熟可解釋為下丘腦后部具有抑制由垂體前葉產(chǎn)生促性腺激素及其釋放的能力，因此，下丘腦后部的病變可破壞或抑制某些通常調節通向垂體后葉腺體刺激強度的機制，使下丘腦對垂體的控制作用被解除，從而增加促性腺物質(zhì)的產(chǎn)生，導致性腺的活動(dòng)和性的成熟發(fā)育。在其他的病例，則可因垂體的直接刺激而致。
二、原因不明的性早熟(cryptogenic sexual precocity) 約80～90%體質(zhì)性性早熟(constitutional sexual precocity)無(wú)明顯原因。按病因分類(lèi)常被歸于中樞神經(jīng)來(lái)源的性早熟，因病人可能有小而未經(jīng)證實(shí)的下丘腦病變。有些患者有性早熟的家庭史。稱(chēng)此種情況為原因不明是恰當的，因關(guān)于此型性早熟的來(lái)源的確知之甚少。
三、卵巢腫瘤所致性早熟(ovarian tumors causing sexual precocity) 卵巢瘤作為性早熟的原因值得強調，但在兒童期實(shí)際上以女性化腫瘤為常見(jiàn)。
在兒童期多數女性化間葉瘤，在身體發(fā)育與骨齡中的快速增長(cháng)隨同青春期女性化體型、生殖器的成熟及乳房的增大而發(fā)展。陰毛出現，但不如真同性性發(fā)育過(guò)早為多。盆腔腫瘤常不能觸及。陰道分泌物增加，陰道涂片顯示雌激素效應增強，有不規則陰道流血。產(chǎn)生雌激素腫瘤所致性早熟之發(fā)生率，較原因不明者為高。尿雌激素及17酮類(lèi)固醇水平可高于同齡正常兒。但此類(lèi)病例一般無(wú)排卵，不能妊娠。偶有卵泡性非腫瘤性卵巢囊腫可導致性早熟。剜除囊腫(內含大量雌激素)可緩解性早熟的發(fā)展，但如有性腺殘留，則小囊腫仍能增大，性早熟現象又可繼續。
四、其他原因性早熟 產(chǎn)生激素的腎上腺腫瘤，可引起異性或混合型性早熟(heterosexual precocity or a mixed type of sexual maturation)。外源性雌激素多由于用藥不當或其他來(lái)源。幼女誤服其母的避孕藥丸偶可致性早熟;甲狀腺功能低下的患兒偶亦可發(fā)生性早熟。后者由于甲狀腺激素與促性腺激素之間存在著(zhù)交叉性反饋作用，而垂體分泌促性腺激素過(guò)多所致。
五、暫時(shí)性性早熟(transitory sexual precocity) 少，但不罕見(jiàn)。患兒常有一種或多種第二性征加速發(fā)育。此類(lèi)兒童多數出現身體發(fā)育及乳房發(fā)育(約50%)。有陰道流血者達45%。陰道穹窿部涂片，上皮細胞呈明顯的雌激素效應。此種性發(fā)育過(guò)早現象持續數月可恢復正常發(fā)育，以后于正常年齡進(jìn)入正常青春期。
偶有子宮內膜對雌激素特別敏感者，可致子宮出血而無(wú)其他性早熟現象。婦科檢查不能明確子宮出血的真正原因，激素測定亦正常。子宮出血于恢復周期性數月后，自然停止。
對暫時(shí)性性早熟或過(guò)早子宮內膜效應(premature endometrial response)的患兒，應密切隨診數年，直至排除其他(包括子宮出血)特殊原因。
(二)發(fā)病機制
1.病理生理特點(diǎn)
(1)下丘腦-垂體-性腺軸: 人體從胎兒經(jīng)青春期到完全的性成熟和生育這一成長(cháng)過(guò)程中，下丘腦(促性腺激素釋放激素，GnRH)-垂體(促性腺激素，Gn)-性腺(性激素)軸(HPG軸)的調控和激活也相應發(fā)生一系列變化。下丘腦-垂體-性腺軸主要受兩種機制調控：一種為性激素依賴(lài)性負反饋調控機制，即一定濃度的性激素能抑制GnRH和Gn的分泌，主要在2～3歲以?xún)劝l(fā)揮作用;一種為中樞神經(jīng)系統內在的抑制機制，如腎上腺能藥物可刺激GnRH釋放，內源性腦啡肽可抑制GnRH釋放的頻率，阿片受體拮抗藥鈉曲酮(Naltrexone)可完全抑制Gn的分泌，主要在3～10歲左右發(fā)揮作用。
胎兒12周開(kāi)始，已有GnRH分泌，促進(jìn)垂體分泌黃體生成素(LH)和促卵泡刺激素(FSH)，胎兒20周時(shí)，GnRH分泌達高峰，隨即促性腺激素和性激素分泌亦升高。此時(shí)，因胎盤(pán)大量分泌性激素和胎兒中樞神經(jīng)系統已具備抑制功能，兩種調控機制作用使活躍的下丘腦-垂體-性腺軸受到負反饋作用而被抑制。出生后，來(lái)自胎盤(pán)的性激素中斷，負反饋作用減弱，故Gn和性激素分泌再度增加，并可能持續半年。
從嬰兒期至青春前期階段，中樞神經(jīng)系統內在的抑制機制和性激素的負反饋作用使下丘腦-垂體-性腺軸保持抑制狀態(tài)。青春期前，女孩的促卵泡刺激素(FSH)水平高于黃體生成素(LH)，女孩的FSH/LH常大于男孩。無(wú)論男女，GnRH注入后LH均呈青春期前反應。青春發(fā)育開(kāi)始前一年內僅可以見(jiàn)到FSH、LH的24h分泌量的增加而非分泌頻率的增加。
接近青春期時(shí)，中樞神經(jīng)系統對下丘腦GnRH分泌的抑制作用去除，下丘腦對性激素負反饋的敏感閾逐步上調，即低水平的性激素不足以發(fā)揮抑制作用，從而使下丘腦GnRH沖動(dòng)源激活。GnRH沖動(dòng)源發(fā)生器位于下丘腦中央基底部，下丘腦中央基底部中含有具有轉換器作用的GnRH神經(jīng)元，GnRH神經(jīng)元可將來(lái)自下丘腦的青春發(fā)動(dòng)的神經(jīng)信號轉換為化學(xué)信號——GnRH，信號以脈沖式釋放，GnRH脈沖式釋放的頻率和幅度調控垂體Gn的釋放。隨著(zhù)GnRH分泌頻率和幅度的增多，刺激垂體Gn分泌的頻率和幅度也增加，隨即性激素的分泌量亦增多。
GnRH由于分泌量極少，難于檢測，但檢測Gn的脈沖分泌能間接反映GnRH的脈沖釋放情況。青春發(fā)育開(kāi)始時(shí)首先可以見(jiàn)到LH夜間脈沖式釋放的頻度及幅度的增加和LH對GnRH注入后的反應增強，這種特性可持續至成人。青春發(fā)育期FSH升高早于LH約1年，且女孩的FSH升高(10～11歲)先于男孩(11～12歲)，但GnRH注入后FSH的反應強度與青春期前比較無(wú)顯著(zhù)改變。故青春期GnRH脈沖式釋放頻率的增加使LH/FSH的比值增加，LH/FSH的比值增加是青春期的特點(diǎn)。
(2)青春發(fā)育分期: 95%的正常女孩第二性征出現(如乳房增大)于8～13歲，95%的正常男孩第二性征出現(如睪丸增大)于9～13.5歲，伴隨正常青春進(jìn)展相繼出現陰毛、月經(jīng)和陰莖的增大等第二性征改變，按Tanner分期被分為Ⅰ～Ⅴ期。女孩從乳房增大到月經(jīng)初潮平均歷時(shí)2～2.5年。男孩從睪丸增大到遺精出現平均歷時(shí)3年。女孩青春期生長(cháng)加速在青春發(fā)育早期時(shí)發(fā)動(dòng)，男孩青春期生長(cháng)加速在青春中期時(shí)最明顯。女孩平均長(cháng)高25～27cm，男孩長(cháng)高28～30cm,，各種性征從開(kāi)始出現至發(fā)育成熟一般需2～4年。性早熟兒童體格發(fā)育雖然發(fā)生巨大變化，但心理、認知能力和社會(huì )心理(社會(huì )適應)仍處在兒童期。
2.發(fā)病機制
(1)真性性早熟: 真性性早熟是青春期的真正提前，下丘腦-垂體-性腺軸功能提早激活。過(guò)早地LH對GnRH的反應及其脈沖分泌的形式已達到青春期水平。
①特發(fā)性性早熟：病因為神經(jīng)內分泌功能紊亂，過(guò)早地啟動(dòng)GnRH脈沖分泌。指對本征患兒全面檢查未能發(fā)現任何導致青春發(fā)育提前的器質(zhì)性病變。本病包括散發(fā)性(占大多數)和家族性。家族性早熟多累及男孩，由累及本病的父親遺傳給兒子，可能是只限于男性染色體隱性遺傳病。研究發(fā)現，是LH-R基因激活突變引起家族性男性性早熟。發(fā)育在胚胎期的LH-R突變開(kāi)始表達后，患兒在出生時(shí)可見(jiàn)大陰莖，3～4歲時(shí)就出現明顯的性早熟，其發(fā)病機制是突變的LH-R過(guò)早地激活G蛋白，被刺激的Leydig細胞合成分泌大量的雄激素。有LH-R基因突變的女性不表達，可將致病基因傳遞給男性子代。
②繼發(fā)性性早熟：繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統疾病。位于下丘腦部位的腫瘤，如間腦錯構瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、顱咽管瘤等。這些腫瘤破壞了抑制GnRH分泌的神經(jīng)通道，使GnRH分泌增加，也有些腫瘤本身可以有釋放GnRH分泌的細胞。患這些腫瘤的患兒以性早熟為首發(fā)癥狀，以后會(huì )伴有因腫瘤壓迫所致的癥狀，如頭痛、癲癇或視野改變。另外，腦炎、結核、頭部損傷或先天畸形(如腦發(fā)育不全、小頭畸形、腦積水)均可破壞下丘腦與腦垂體通道或下丘腦失去更高中樞控制而活性增加，誘發(fā)性早熟。
(2)假性性早熟: 假性性早熟是非神經(jīng)內分泌引起的性早熟。本征為非促性腺激素依賴(lài)性性早熟，而是血中非中樞依賴(lài)性激素增多的結果。性激素的來(lái)源可能性：
①醫源性或人為地誤用過(guò)多的性激素;
②促使性征提前發(fā)育的雌(雄)激素并非由于下丘腦-垂體-性腺軸的刺激，而是睪丸(卵巢)受到非垂體來(lái)源的促性腺激素刺激而產(chǎn)生。