新生兒缺氧缺血性腦病

(一)發(fā)病原因
引起新生兒缺氧缺血性腦損害的因素很多：
1.缺氧
(1)圍生期窒息：包括產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后窒息，宮內缺氧、胎盤(pán)功能異常、臍帶脫垂、受壓及繞頸;異常分娩如急產(chǎn)、滯產(chǎn)、胎位異常;胎兒發(fā)育異常如早產(chǎn)、過(guò)期產(chǎn)及宮內發(fā)育遲緩。
(2)呼吸暫停：反復呼吸暫停可導致缺氧缺血性腦損傷。
(3)嚴重肺部感染：新生兒有嚴重呼吸系統疾病，如嚴重肺部感染也可致此病。
2.缺血
(1)嚴重循環(huán)系統疾病：心搏驟停和心動(dòng)過(guò)緩，嚴重先天性心臟病，重度心力衰竭等。
(2)大量失血：大量失血或休克。
(3)嚴重顱內疾病：如顱內出血或腦水腫等。
在HIE病因中新生兒窒息是導致本病的主要原因，產(chǎn)前和產(chǎn)時(shí)窒息各占50%和40%，其他原因約占10%。
(二)發(fā)病機制
1.血流動(dòng)力學(xué)變化 缺氧時(shí)機體發(fā)生潛水反射。為了保證重要生命器官(如腦、心)的血供，腦血管擴張，非重要器官血管收縮，這種自動(dòng)調節功能使大腦在輕度短期缺氧時(shí)不受損傷。如缺氧繼續存在，腦血管自主調節功能失代償，腦小動(dòng)脈對灌注壓和CO2濃度變化的反應能力減弱，形成壓力相關(guān)性的被動(dòng)性腦血流調節過(guò)程，當血壓降低時(shí)腦血流減少，造成動(dòng)脈邊緣帶的缺血性損害。
2.腦細胞能量代謝衰竭 缺氧時(shí)細胞內氧化代謝障礙，只能依靠葡萄糖無(wú)氧酵解產(chǎn)生能量，同時(shí)產(chǎn)生大量乳酸并堆積在細胞內，導致細胞內酸中毒和腦水腫。由于無(wú)氧酵解產(chǎn)生的能量遠遠少于有氧代謝，必須通過(guò)增加糖原分解和葡萄糖攝取來(lái)代償，從而引起繼發(fā)性的能量衰竭，致使細胞膜上離子泵功能受損，細胞內鈉、鈣和水增多，造成細胞腫脹和溶解。
3.再灌注損傷與氧自由基的作用 缺氧缺血時(shí)氧自由基產(chǎn)生增多和清除減少，大量的氧自由基在體內積聚，損傷細胞膜、蛋白質(zhì)和核酸，致使細胞的結構和功能破壞。氧自由基中以羥自由基對機體危害性最大。黃嘌呤氧化酶和脫氫酶主要集中在微血管的內皮細胞中，致使血管內皮受損，血腦屏障的結構和完整性受到破壞，形成血管源性腦水腫。
4.Ca2 內流 缺氧時(shí)鈣泵活性減弱，導致鈣內流，當細胞內Ca2 濃度過(guò)高時(shí)，受Ca2 外調節的酶被激活。磷脂酶激活，可分解膜磷脂，產(chǎn)生大量花生四烯酸，在環(huán)氧化酶和脂氧化酶作用下，形成前列環(huán)素、血栓素及白三烯。核酸酶激活，可引起核酸分解破壞。蛋白酶激活，可催化黃嘌呤脫氫酶變成黃嘌呤氧化酶，后者在恢復氧供和血流時(shí)催化次黃嘌呤變成黃嘌呤，同時(shí)產(chǎn)生自由基，進(jìn)一步加重神經(jīng)細胞的損傷。
5.興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用 能量衰竭可致鈉泵功能受損，細胞外K 堆積，細胞膜持續去極化，突觸前神經(jīng)元釋放大量的興奮性氨基酸(谷氨酸)，同時(shí)伴突觸后谷氨酸的回攝受損，致使突觸間隙內谷氨酸增多，過(guò)度激活突觸后的谷氨酸受體。非N-甲基-D-門(mén)冬氨酸(NMDA)受體激活時(shí)，Na 內流，Cl-和H2O也被動(dòng)進(jìn)入細胞內，引起神經(jīng)元的快速死亡;NMDA受體激活時(shí)，Ca2 內流，又可導致一系列生化連鎖反應，引起遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。
6.一氧化氮(NO)的雙相作用 NO也是一種氣體自由基，可與O2發(fā)生反應，產(chǎn)生過(guò)氧化亞硝基陰離子(ONOO-)，并進(jìn)一步分解成OH-和NO2-，當有金屬鐵存在時(shí)，ONOO-能分解產(chǎn)生自由基NO2-，OH-和NO2-具有很強的細胞毒性作用。此外，NO也可介導谷氨酸的毒性作用，還可通過(guò)損害線(xiàn)粒體、蛋白質(zhì)和DNA而直接引起神經(jīng)元損傷。缺氧缺血時(shí)，Ca2 內流，當細胞內Ca2 積聚到一定水平時(shí)，可激活一氧化氮合酶(NOS)，合成大量的NO。NOS有3種不同的亞型，神經(jīng)元型和誘導型NOS分別介導早期和晚期神經(jīng)毒性作用，而內皮細胞型NOS產(chǎn)生的NO能擴張血管而起神經(jīng)保護作用。
7.凋亡與遲發(fā)性神經(jīng)元死亡 過(guò)去認為缺氧缺血后神經(jīng)細胞損傷是由于急性能量衰竭造成細胞壞死，但不能解釋窒息復蘇后患兒可有短暫的相對正常期，而于數小時(shí)后出現遲發(fā)性腦損傷的表現。研究證實(shí)缺氧缺血可引起兩種不同類(lèi)型的細胞死亡，即壞死和凋亡，遲發(fā)性神經(jīng)元死亡實(shí)質(zhì)上就是細胞凋亡，在動(dòng)物模型中檢測到一系列凋亡相關(guān)基因的表達。
總之，HIE的發(fā)病機制非常復雜，是由多種機制綜合作用所致的一系列生化連鎖反應的結果。大量的研究證實(shí)多數神經(jīng)元不是死于缺氧缺血時(shí)，而是死于缺氧缺血后數小時(shí)至數天，這種遲發(fā)性的細胞死亡是可以通過(guò)缺氧缺血后開(kāi)始的干預來(lái)預防或減輕的。
HIE的病理變化與胎齡、損傷性質(zhì)和程度密切相關(guān)，主要有4種病理類(lèi)型。一是兩側大腦半球損傷：主要見(jiàn)于足月兒，窒息為不完全性，首先發(fā)生器官間的血液分流(潛水反射)以保證心、腦血供，隨著(zhù)缺氧持續，血壓下降，血流第二次重新分布(腦內分流)，即大腦半球的血供由于前腦循環(huán)血管收縮而減少，而丘腦、腦干和小腦的血供則由于后腦循環(huán)血管擴張而增加。因此，大腦半球較易受損，常伴嚴重腦水腫。二是基底節、丘腦和腦干損傷：為完全性窒息，兩次血流重新分布的代償機制失效，腦部損害以丘腦和腦干為主，而腦外器官和大腦半球的損害可不嚴重，腦水腫較輕。三是腦室周?chē)踪|(zhì)軟化：主要見(jiàn)于早產(chǎn)兒，側腦室周?chē)毖跞毖瑢е律畈堪踪|(zhì)腦細胞死亡，常呈對稱(chēng)性分布，以后可發(fā)生以?xún)上轮芾蹫橹鞯陌c瘓。四是腦室周?chē)夜苣は?腦室內出血：主要見(jiàn)于早產(chǎn)兒，室管膜下生發(fā)組織出血，伴腦室內出血。